以β-淀粉樣蛋白為靶點的阿爾茨海默病治療途徑

樊 星，陳 紅，高雪峰，趙 鵬，董貴成*

（包頭師范學院，內蒙古 包頭 014030）

以β-淀粉樣蛋白為靶點的阿爾茨海默病治療途徑

樊 星，陳 紅，高雪峰，趙 鵬，董貴成*

（包頭師范學院，內蒙古 包頭 014030）

阿爾茨海默病（AD）的病因有很多，有研究證明β淀粉樣蛋白（Aβ）在腦內的沉積是AD病理的始發因素和重要環節，是導致AD的關鍵因素。以Aβ為靶點治療AD是新突破點。

β-淀粉樣蛋白；阿爾茨海默病；治療途徑

阿爾茨海默病（AD）是一種以進行性記憶力減退和認知功能障礙為主的神經退行性疾病[1]，主要的病理特征是腦組織的細胞外Aβ沉積[2]。Aβ主要由β淀粉樣前體蛋白APP分解而來[3]，是AD患者腦中斑塊的核心蛋白，它是由多種衍生自APP的不同長度的肽組成，主要組分是Aβ40和Aβ42。Aβ42具有更強的疏水性、聚集性和神經毒性。正常情況下以Aβ40為主，但由于多種原因，AD患者腦內Aβ42增多并沉積，導致AD發生。現代研究證明Aβ在腦內的沉積是AD病理的始發因素和重要環節，是導致AD的關鍵因素[4-5]。

1 Aβ的生成途徑

Aβ來源于APP的水解。APP有兩條水解途徑。一條途徑不產Aβ，主要由α-分泌酶參與。這條途徑不會生成Aβ，而是產生可溶性sAPPα；另一條途徑產生Aβ，在β-分泌酶和γ-分泌酶的作用下生成Aβ40和Aβ42。正常人體的APP水解都會產生Aβ40和Aβ42，但AD患者Aβ42數量會異常增加。Aβ40溶解度高，不易產生聚合物，而Aβ42因其疏水性，會形成團狀聚集物，然后形成纖維狀物質，進而形成Aβ斑塊沉淀，具有很強的細胞毒性。研究表明，以Aβ為靶點開發的藥物可通過調節APP水解，促進Aβ清除，抑制Aβ聚集，從而達到減少Aβ的作用。因此，增強α-分泌酶活性或抑制β、γ-分泌酶的活性都會減少Aβ的產生。

2 Aβ治療途徑

2.1 抑制Aβ生成

2.1.1 α-分泌酶激動劑

α-分泌酶主要分布在細胞膜上，APP在α-分泌酶的作用下，會水解形成可溶性sAPPα，sAPPα有促進神經細胞發育、增強記憶的功能。α-分泌酶激動劑可以增強α-分泌酶的活性活性，促進APP水解成sAPPα。

2.1.2 β-分泌酶抑制劑

β-分泌酶主要分布在內涵體和高爾基體外側網絡結構（TGN），是APP水解的限速酶，是AD病理的關鍵因素。β-分泌酶抑制劑可以抑制β-分泌酶，從而減少Aβ的生成且不對其他生理功能產生嚴重不良影響。

2.1.3 γ-分泌酶抑制劑

γ-分泌酶是由四個亞單位組成的膜內蛋白水解酶，是APP水解成Aβ的關鍵酶。γ-分泌酶抑制劑可以抑制γ-分泌酶活性，從而降低APP水解成Aβ的效率，減少Aβ生成。

2.2 促進Aβ清除

2.2.1 通過血腦屏障轉運

血腦屏障（bood brain barrier，BBB）是指在腦毛細血管壁與神經膠質細胞的一種選擇性地阻止某些物質（多為有害物質）由血液進入腦的特殊屏障。運轉Aβ通過BBB進出大腦的主要受體是晚期糖基化終產物受體（RAGE）和低密度脂蛋白受體相關蛋白-1（LRP1）。RAGE的作用是運轉Aβ有血入腦；LRP1的作用是運轉Aβ由腦入血。通過使RAGE的表達量減少、LRP1的表達量增加，可以使腦內Aβ含量減少[7]。

2.2.2 小膠質細胞吞噬Aβ

小膠質細胞分布在腦內各個部分，它是中樞神經細胞的一種，可以發揮巨噬細胞作用，是中樞神經系統中的第一道免疫防線。它能吞噬Aβ從而抑制AD的惡化。Aβ可通過對小膠質細胞表面的高度糖基化終產物受體（RAGE）和清道夫受體的作用激活小膠質細胞，使小膠質細胞吞噬Aβ。但是如果小膠質細胞處于過度激活的狀態，就會導致促炎因子的過度產生，從而使AD惡化[8]。

2.2.3 星形膠質細胞清除Aβ

星型膠質細胞可以降解細胞外和細胞內的Aβ。星形膠質細胞能夠合成并分泌具有酶活性的胰島素降解酶，細胞外的Aβ會被胰島素降解酶降解。胰島素降解酶的抑制劑是胰島素，所以胰島素對細胞外Aβ的清除起到重要作用[9]。

3 結 語

AD的發病因素和機制十分復雜，如表觀遺傳學、基因變異、蛋白質異常修飾、內外環境因素等[10-11]。然而，Aβ在腦內的聚集仍然是AD病理機制研究的關鍵因素。因此，以Aβ為靶點來研究治療AD的藥物，從Aβ的產生、聚集、清除等途徑來減少Aβ，防止Aβ的沉積，是治療AD的重要靶點。

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本文編輯：吳宏艷

R749

A

ISSN.2095-6681.2016.36.136.02

內蒙古科技發展計劃項目（201502079）；內蒙古自然科學基金項目（2015MS0315）

董貴成