褪黑素在心血管疾病中的研究進展

李先明，秦 濤

（空軍漢口航空路干休所，湖北 武漢 430034）

褪黑素在心血管疾病中的研究進展

李先明，秦 濤

（空軍漢口航空路干休所，湖北 武漢 430034）

褪黑素是松果體分泌的一種吲哚類神經內分泌激素，許多研究已經證實，褪黑素在高血壓、動脈粥樣硬化、心肌缺血再灌注損傷、心肌肥厚等多種心血管疾病中發揮重要的作用，尤其是在重度原發性高血壓方面的作用應該得到重視，由于傳統降壓藥的心臟毒性的副作用，褪黑素具有高效且心臟毒性較少的特點，它可以作為心血管疾病防治的一個新的策略。

褪黑素；心血管疾病；高血壓；動脈粥樣硬化；心肌缺血再灌注損傷；心肌肥厚

【Abstract】Melatonin is secreted by the pineal gland a indole neuroendocrine hormone，many research has confirmed that melatonin in hypertension，atherosclerosis，myocardial ischemia reperfusion injury，myocardial hypertrophy of many cardiovascular diseases play an important role，especially in severe essential hypertension should get attention，due to the side effects of traditional antihypertensive drug cardiotoxicity，melatonin is efficient and less cardiac toxicity characteristics，it can be as a cardiovascular disease prevention and control of a new strategy.

【Key words】Melatonin；cardiovascular disease；hypertension；atherosclerosis；myocardial ischemia reperfusion injury；myocardial hypertrophy

褪黑素（Melatonin，MT）是松果體分泌的一種吲哚類神經內分泌激素，其化學名為N-乙酰-5-甲氧基色胺（N-acetyl-5-methoxytryptamine）。它的分泌呈晝夜節律性變化，主要在夜間分泌，夜間分泌量是白天的5～l0倍，凌晨2:00左右達到高峰，而后逐漸減少，至中午最低。MT的分泌還與年齡相關，隨著年齡的增長，分泌量逐漸減少，人體在3歲時褪黑素的分泌量達到高峰，青春期時分泌量略有下降，以后隨年齡增長而逐漸下降［1］。光照能夠抑制MT的分泌。它在生物節律、生殖系統、免疫系統、消化系統、中樞神經系統、抗氧化以及抗腫瘤方面具有廣泛的生物學效應，已應用于催眠、免疫調節、抗衰老及抗腫瘤等領域的治療［2］。近年來，研究人員發現，MT具有抗炎、抗氧化、降血壓和降血脂等作用，可能在心血管疾病的病理生理過程中發揮重要的作用。本文就MT在心血管疾病中的研究進展做一綜述。

1 褪黑素與高血壓

1967年，Zamboni等［3］研究發現，手術切除大鼠松果體（本質上就是減少循環MT水平），會導致大鼠動脈血壓持續升高。而且，每日給予手術切除松果體的大鼠MT喂養，可以減輕大鼠血壓的升高［4］。Scheer等［5］進行了一項隨機雙盲安慰劑對照研究，納入男性原發性高血壓患者16例（平均年齡55±8歲），晚睡前1 h給予口服MT2.5 mg/d，急性治療1次/d，持續3周（慢性治療），監測其血壓和心率變化，發現慢性持續給予患者收縮壓和舒張壓分別降低6 mmHg和4 mmHg，而只給予MT患者治療1天，血壓沒有變化。同時持續給予MT治療患者的睡眠質量也得到了提高。雖然，其血壓降低比較少，但是由于人體1/3時間在休息，夜間血壓比白天血壓預測心血管風險意義更大。與男性患者一樣，給予女性高血壓患口服MT3 mg，持續3周，同樣可以顯著降低患者的夜間血壓［6］。Simko等［7］研究發現持續給予大鼠24 h的光照，會導致高血壓，增加左心室和主動脈的氧化應激、左室心肌肥厚和左心室心肌纖維化，而MT治療可以減輕上述病理性改變。Borghi等［8］報道，給予高血壓患者MT2～5 mg/d，持續7～90 d，可以顯著降低患者的收縮壓和舒張壓。Sewerynek等［9］研究認為MT降血壓的機制可能為：（1）通過降低兒茶酚胺的水平。（2）通過直接影響下丘腦-垂體-腎上腺軸調節腎素、醛固酮的分泌，從而達到降血壓的效果。（3）通過MT的強抗氧化作用，達到降血壓的效果。（4）通過舒張主動脈壁的平滑肌，達到降壓效果。

2 褪黑素與心肌缺血再灌注損傷

MT對心臟、肝臟和腎臟的缺血再灌注損傷都有很好的保護作用，但是具體機制不是很明確。其主要機制可能是通過清除自由基和抗氧化作用，一是通過直接抑制自由基的產生，避免一系列的連鎖化學反應。二是通過與自由基結合，避免自由基對臟器的損傷作用，達到保護效果。有文獻報道［10］，MT可以降低大鼠心肌缺血再灌注損傷后室顫和心律失常的發生率，提高血清超氧化物歧化酶（SOD）活性，降低磷酸肌酸激酶（CK）、乳酸脫氫酶（LDH）和丙二醛（MDA）的含量，表明MT可以顯著促進心肌缺血后，左心室功能的恢復，從而減輕心肌的缺血再灌注損傷。Ghaeli等［11］報道，ST段抬高的心肌梗死患者經皮冠狀動脈介入治療后，服用MT的標準化治療，與對照組比較，可以顯著減少磷酸肌酸激酶的水平。

3 褪黑素與動脈粥樣硬化

動脈粥樣硬化是一種慢性炎癥血管性疾病，Favero等［12］報道，MT抗動脈粥樣硬化效果可能是通過下列途徑：抑制內皮細胞誘導的粘附分子形成；減少脂肪酸滲透進內皮細胞層；清除自由基；減少脂質過氧化；調節膽固醇的清除和阻止線粒體呼吸鏈的電子滲漏等。Broncel等［13］報道，MT可以消除ROS（活性氧簇），增加抗氧化酶的活性和谷胱甘肽的水平，同時降低炎癥細胞因子，如IL-6、IL-12和TNF-α（腫瘤壞死因子）水平，從而發揮其抗炎、抗氧化的作用，達到抗動脈粥樣硬化的效果。Celinski等［14］研究發現，在非酒精性脂肪肝患者，通過服用MT2.5 mg/d，持續14個月，與安慰劑組比較，可以顯著降低甘油三酯和低密度脂蛋白（LDL）的水平。Wang Z等［15］報道，吸煙患者連續服用MT2周，與安慰劑組比較，可以顯著降低游離脂肪酸水平。Cheng等［16］研究發現，MT可以較輕減少動脈粥樣硬化模型的動脈粥樣硬化斑塊的數量和面積。

4 褪黑素與心肌肥厚

肥厚性心肌病主要病理過程是心肌細胞肥大，心臟不斷增大，最終導致心衰。甲狀腺功能亢進是誘導心肌肥厚的一種內分泌紊亂，甲亢患者會伴隨發生細胞代謝增加和大量自由基產生。Ghosh等［17］比較了MT和經典的抗氧化劑VitE兩種抗氧化劑的效果。首先，給予大鼠喂養T3（三碘甲狀腺原氨酸）8 mg/d，持續15天，T3可以引起心肌肥厚的許多病理變化，如增加心臟重量和脂質過氧化水平和OH產生，抑制銅/鋅超氧化物歧化酶活性，下調葡萄糖載體T4（甲狀腺素）基因的表達和心肌細胞增強因子-2，上調B型鈉尿肽。同時，分兩組給予大鼠服用MT2 mg/d和VitE4 mg/d。發現MT可以抑制上述病理改變的發生，雖然VitE的劑量是MT的兩倍，但是只能部分抑制上述病理改變，效果不如MT。

5 褪黑素與藥物心臟毒性

環孢素A是一種典型的免疫抑制劑，能夠很好的抑制器官移植后免疫排斥反應，但是由于其在心臟和其他器官的副作用太大，限制了它的臨床應用。Rezzani等［18］為了研究MT對環孢素A的心臟毒性的保護作用，連續21天對大鼠皮下注射免疫抑制劑環孢素A15 mg/（kg·d），另外一組同時服用MT1 mg/（kg·d），結果顯示，給予環孢素A組大鼠脂質過氧化產物增加，還原性谷胱甘肽濃度降低，超氧化物歧化酶活性降低，同時，免疫細胞化學發現心臟休克蛋白（HSP70）和膠原蛋白顯著增加，上述病理改變可能是增加心肌細胞的氧化應激反應，而服用MT組可以抑制上述病理改變的發生。說明MT對心肌代謝和心臟結果改變具有強有力的心臟保護作用。

6 討 論

MT具有改善睡眠、抗免疫、抗衰老和抗腫瘤等廣泛的生物學效應，已經引起醫學界研究人員的高度關注，我國衛生部已經批準MT用于保健品中。目前研究顯示，MT在心肌缺血再灌注損傷、高血壓、動脈粥樣硬化、心臟病和脂類代謝等疾病中發揮了重要的作用，但缺乏有力的臨床試驗數據支撐，隨著MT在心血管疾病防治中的進一步深入研究，加上它的廉價和很好的耐受性，必將為心血管疾病的防治提供新的治療策略。

［1］ 董孝國，董孝芝.褪黑素的生物學研究進展［J］.商丘師范學院，2014，30（6）:65-70.

［2］ 劉作易，粱宗琦.褪黑激素的研究開發現狀［J］.生命化學，2001，21（1）:69-70.

［3］ Zamboni A，Zamboni-Muciaccia W.Experimental hypertension in pineal ectomized rats［J］.Life Sci，2011，6:2327-2328.

［4］ Holmes SW，Sugden D.The effect of melatonin on pineal ectomy-induced hypertension in rats［J］.Br J Pharmacol，2013，56:360-361.

［5］ Scheer FAJL，Van Montfrans GA，van Somersen EJW，et al.Daily nighttime melatonin reduces blood pressure in male patients with essential hypertension［J］. Hypertension，2014，43:192-193.

［6］ Cagnacci A，Cannoletta M，Renzi A，et al.Prolonged melatonin administration decreases nocturnal blood pressure in women［J］.Am J Hyperten，2015，18:1614-1615.

［7］ Simko F，Pechanova O，Repova Bednarova K，et al.Hypertension and cardiovascular remodelling in rats exposed to continuous light:protection by ACE-inhibition and melatonin［J］.Mediators Infl amm，2014:70-75.

［8］ Borghi C，Cicero AF.Nutraceuticals with clinically detectable blood pressure lowering effect:a review of available randomized clinical trials and their metaanalyses［J］.Br J Clin Pharmaco，20l2，16.

［9］ Sewerynek K.Melatonin and the cardiovascular system［J］. Neuroendocrinol Lett，2012，23:79-83.

［10］ 宋 晨，張 鈞，黃叔懷.褪黑素與心血管疾病關系研究的進展［J］.心血管康復醫學雜志，2013，12（4）:380-382.

［11］ Ghaeli P，Vejdani S，Ariamanesh A，et al.Effect of melatonin on cardiac injury after primary percutaneous coronary intervention:a randomized controlled trial［J］.Iran J Pharm Res，2015，14:851-855.

［12］ Favero G，Rodella LF，Reiter RJ，et al.Melatonin and its atheroprotective effects:A review［J］.Molecular and Cellular Endocrinology，2014，（382）:926-937.

［13］ Broncel M，Koziróg-Ko acińska M，Chojnowska-Jezierska J.Melatonin in the treatment of atherosclerosis［J］.Pol Merkur Lekarski，2015（23）:124-127.

［14］ Celinski K，Konturek PC，Slomka M，et al.Effects of treatment with melatonin and tryptophan on liver enzymes，parameters of fat metabolism and plasma levels of cytokines in patients with nonalcoholic fatty liver disease-14months follow up［J］.J Physiol Pharmacol，2014，65:75-82.

［15］ Wang Z，Ni L，Wang J，et al. The protective effect of melatonin on smoke induced vascular injury in rats and humans:a randomized controlled trial［J］.J Pineal Res 2016，60:217-227.

［16］ Ghaeli P，Vejdani S，Ariamanesh A，et al.Effect of melatonin on cardiac injury after primary percutaneous coronary intervention:a randomized controlled trial［J］.Iran J Pharm Res，2015，14:851-855.

［17］ Ghosh G，De K，Maity S，Bandyopadhyay D，et al.Melatonin protects against oxidative damage and restores expression of GLUT4 gene in the hyperthyroid rat heart［J］.J Pineal Res，2011，42:71-82.

［18］ Rezzani R，Rodella LF，Bonomini F，et al.Beneficial effects of melatonin in protecting against cyclosporine A-induced cardiotoxicity are receptor mediated［J］.J Pineal Res，2016，41:288-295.

本文編輯：吳宏艷

Research progress of melatonin in cardiovascular diseases

LI Xian-ming，QIN Tao
（Hankou Air Force Aviation Road for retired cadres，Hubei Wuhan 430034，China）

R977.1

A

ISSN.2095-6681.2016.14.007.03