冠心病合并糖尿病支架后再狹窄的研究進展

馮紅兵

（廣西柳州市柳鐵中心醫院心內科，廣西 柳州 545007）

冠心病合并糖尿病支架后再狹窄的研究進展

馮紅兵

（廣西柳州市柳鐵中心醫院心內科，廣西 柳州 545007）

根據國內外的多項調查研究顯示：冠心病合并糖尿病支架后再狹窄發病率在逐年增高，并繼而伴隨多種并發癥如高血糖、高血脂、高尿酸血癥、高糖化血紅蛋白等，甚至有特異性動脈閉塞等癥狀，這些高危因素都直接或間接影響凝血異常、內皮功能，最終導致再狹窄的發生。本文首先介紹了冠心病合并糖尿病患者發生再狹窄的機制，其次詳細分析了患者發生再狹窄的危險因素及防治策略，最后對冠心病合并糖尿病患者進行總結。

冠心病；糖尿病；再狹窄；研究進展

【Abstract】According to the domestic and foreign many investigation and study:diabetes mellitus complicated with coronary heart disease after stent restenosis incidence increased year by year，and then with a variety of complications such as high blood glucose，dyslipidemia，hyperuricemia，glycosylated hemoglobin，and even specific arterial occlusion and other symptoms，these risk factors are directly or indirectly influence coagulation abnormalities，endothelial function，eventually leading to restenosis.In this paper，we introduce the mechanism of restenosis in patients with coronary heart disease complicated with diabetes mellitus，followed by a detailed analysis of the patients with restenosis risk factors and prevention strategies and finally on coronary heart disease with diabetes patients are summarized.

【Key words】Coronary heart disease；diabetes mellitus；Restenosis；research progress

21世紀小康世紀的來臨，人們生活水平不斷提高，生活方式也不斷改變，導致糖尿病的發病率越來越高，而糖尿病是誘發冠心病的高危因素。對于這兩種疾病特點相似，而且病理機制出現較多的交集。根據目前醫療水平進展，臨床上冠心病患者主要采取冠脈介入治療，術后恢復供血，但對于引起冠狀動脈狹窄硬化的高危因素仍不可避免，而近年來發生再次狹窄幾率也在大大增加［1］。因此，探討研究支架植入手術再狹窄的病理生理反應成為目前探索熱點。依據研究結果表明，冠心病合并糖尿病患者冠狀動脈再閉塞概率大約是糖尿病患者2倍。研究導致冠心病合并糖尿病再狹窄發生機制，對從患者提供根本的治療有一定策略。現將其綜述如下。

1 冠心病合并介入治療再狹窄發生機制

1.1 機體內皮功能發生障礙

對于冠心病合并糖尿病患者，由于經常伴隨血糖、血脂、高胰島素等一些異常癥狀，這些異常癥狀會導致內皮修復功能受到傷害，長時間暴露下內皮膠原組織會使內源性舒張因子一氧化氮、前列環素減少，降低其活性，進而引起患者的血管收縮、甚至狹窄。內皮主要作用是凝血纖溶，組織損傷后抗凝功能改變為促凝功能，從而導致在機體內形成量比較大的凝血酶原，進而引起動脈粥樣硬化的形成［2］。

1.2 機體平滑肌功能發生異常

根據相關調查結果顯示，2型糖尿病患者發生的主要因素為胰島素抵抗，同時伴有高胰島素血癥，胰島素主要作用促使細胞分裂和血管平滑肌活化，刺激動脈硬化的相關因素使官腔內膜增生，變窄［3］。

1.3 機體凝血系統出現異常癥狀

糖尿病患者血液中血小板在高胰島素血癥刺激下激活成糖尿病血小板，從能使凝血功能失調，凝血因子，血栓素在機體內增加，最后形成血栓［4］。

1.4 機體內纖溶系統出現異常

在胰島素及其前體物質的作用下，增加了患者血管壁及內皮細胞纖溶酶原激活物抑制，使原有血壓升高，病灶范圍變大，尤其對于有心血管疾病的患者，纖溶源系統活性降低，溶栓減少，糖尿病患者的血液處于高凝狀態，大大增加了心血管疾病發生率［5］。

1.5 生長因子表達增加

糖尿病患者體內的各項生長因子，內源性血管松弛因子、血小板源性生長因子，及內皮素產生會增加，而這些高危因素會加快患者血管平滑肌細胞不斷移動及增值作用，進而加速再狹窄的病理過程。

1.6 機體內的膠原與纖維連接合成蛋白增加

患者由于細胞外置基因不斷增加，形成了大量膠原與纖維蛋白合成，加劇了血小板聚集反應。

1.7 免疫細胞增加

單核細胞和淋巴細胞在高胰島素血癥、高糖代謝產物、高脂血癥的驅使下，加劇了對血管內皮細胞的損傷，進而使細胞外基質合成的速度加快，而平滑肌細胞增殖得到促進作用，因此導致舒張和收縮血管的失衡，導致血管收縮狹窄［6］。

2 糖尿病合并支架植入后再狹窄危險因素

2.1 患者因素

（1）性別

根據調查顯示，在冠心病發病患者中男性占據了大部分比例，但最新研究表明，女性糖尿病患者發生冠心病概率遠遠高于男性44%；在此項調查結果顯示之前，Meta分析發現糖尿病女性患者心血管死亡率也遠遠高于男性，這表明了該病與體脂性別、糖尿病前期心血管高危因素、心血管高危因素的性別差異密切相關［7］。

（2）吸煙

調查顯示，支架植入術再狹窄的高危因素是吸煙。根據Akiko等人研究顯示，對于冠心病合并糖尿病，胰島素分泌障礙的吸煙人群遠遠高于不吸煙者。另外吸煙能降低纖維蛋白溶解的能力加速血小板聚集作用，使機體的內皮細胞功能受到嚴重的影響，使動脈硬化的形成速度加快。患者戒煙后再狹窄的概率會顯著下降。

（3）與患者的血壓有一定的關聯

內皮損傷是患者再狹窄的主要因素。據世界衛生組織報道，糖尿病的患者中大約有30%伴有高血壓，其發病率是普通健康人群的4～5倍。當血壓過高時，會對粥樣硬化斑塊表面及動脈壁內膜產生較大切力，導致內皮的損傷。

（4）血糖

內皮細胞復制功能減少、修復能力變弱對糖尿病患者存在著直接的毒性作用，患者的血糖持續升高時，會長時間的處于粘滯狀態中；糖基化終末產物的產生會引起患者粥樣斑塊的大量形成，還可通過特異性抗原因子及血管內生長因子導致血管損傷，增生后狹窄［8］。此外，植入支架時形成的應激性高血糖狀態、血液粘稠度增加都會導致血栓的形成速度加速。由于患者的血糖處于不斷波動的范圍內，長時間監測患者的血糖總體水平可作為預測冠狀動脈支架植入術再狹窄的指標之一。另外，糖尿病患者伴隨糖化血紅蛋白的增高，斑塊負荷、新生內膜面積增加，發生再狹窄概率在增加，該表現對任何患者都適用。

（5）與患者的血脂異常具有顯著的關系

高膽固醇和低密度脂蛋白是糖尿病患者典型表現。胰島素抵抗是高脂血癥因果。胰島素抵抗不但抑制了對脂肪的分解能力，而且加快了微粒體三酰甘油和游離脂肪酸的合成，形成的甘油三酯；脂質會促使平滑肌細胞增殖，增高血脂會影響凝血功能，并反高炎癥反應，導致再狹窄發生。

（6）尿酸

植入性支架術再狹窄獨立危險因素是高尿酸血癥。正常人的血清尿酸水平遠遠低于患者。沉積于血管內膜的尿酸鹽結晶造成了對內膜的損傷，對支架內血管的修復造成嚴重影響，再次加劇血小板凝聚導致狹窄。

（7）炎癥指標

糖尿病和冠心病都是臨床慢性疾病，兩者相互作用時C-反應蛋白、白細胞介素、腫瘤壞死因子等炎癥因子不斷增高。此外，患者獨立的高危因素高同型半胱氨酸血癥，損傷內皮，加快粥樣斑塊的不穩定性，加速了血栓形成。植入性支架術必然會發生炎癥反應，但炎癥持續反復發生會增加狹窄的發生幾率，長期慢性高炎癥反應必然會使再狹窄風險進一步升高。

（8）腎功能

糖尿病微血管病變主要以腎功能損害最為常見。糖尿病腎病合并冠心病預后效果不佳。根據有關研究表明，血清肌酐水平越高，冠狀病變狹窄的程度越嚴重，二者呈正相關水平。此外評估腎損傷標志性指標是隨機尿微量白蛋白。支架植入術中造影劑對腎臟造成不可逆性損害，國外研究表明支架植入術后腎臟損害概率在11%左右，甚至高危能達到40%。腎功能損害加劇了植入支架再狹窄概率。

2.2 支架植入術相關因素

（1）病變血管長度

有研究表明患者病變血管長度長，分布廣，累及整個壁層，易形成僵硬、嚴重鈣化斑塊，導致病變部位的血管扭曲變形，血管順應性降低，術后血管的修復功能受到了嚴重的影響。另外支架植入術放入支架的多少受病變部位血管長度影響，越長發生再狹窄概率越高。

（2）病變血管的直徑

糖尿病彌散血管管腔狹窄，管腔較細，血液側支循環較差，增加了支架再狹窄的危險。研究表明，糖尿病患者直徑在2.5 mm發生再狹窄的概率極高。

（3）與患者的病變部位及病變的血管數量有明顯的聯系

左主干及右冠開口是患者最常見的病變部位，常累及2條血管以上，遠端閉塞率高，分叉多見，這可能與糖尿病患者脂質代謝異常、凝血功能異常及血管炎性反應密切相關。

（4）再狹窄類型

冠心病合并糖尿病病變部位大部分呈現彌散性，及長度＞10 mm，再狹窄常發生在支架內。與病變長度密切相關。研究表明不同支架植入術發生再狹窄的部位不同，但都在支架的近端邊緣。

2.3 糖尿病支架植入術再狹窄防治策略

（1）支架植入方式

根據患者病變部分及病變性質選擇合適支架植入性方式，對于不能長期耐受雙聯抗血小板治療的患者慎用選擇藥物支架，金屬裸支架適用癌癥晚期患者，對于病情比較復雜的病變先處理影響明顯的血管，這樣增加手術的成功率，減少造影劑的使用量，避免腎損傷［9-10］。選對合適的支架植入方式對患者術后并發癥發生及二次血運重建都奠定了基礎。

（2）支架類型選擇

隨著醫療技術的進步，支架植入術后再狹窄的概率在逐年降低，目前應用最廣泛的藥物洗脫支架［11］。藥物洗脫支架主要的作用通過洗脫方式使血管壁的組織有控制的釋放。紫杉醇和雷帕霉素衍生物是目前最常用的洗脫藥物，其兩者的安全性相似，但療效一直存在爭議［12］，兩者都具有防止內膜增生的作用，但作用機制不同，紫杉醇促進細胞凋亡效果較好，但抑制血管平滑肌潛移的作用比雷帕霉素弱，但研究表明對糖尿病患者同樣適用，而且防止再狹窄效果較好。

（3）糖尿病用藥治療

糖尿病目前最常用藥物格列吡嗪和二甲雙胍，但對于2型糖尿病合并冠心病患者來說，服用二甲雙胍能夠抑制炎癥效應在調脂同時，不建議添加其它調脂藥降低膽固醇或升高高密度脂蛋白。

（4）心血管用藥治療

關于2014成人血壓管理指南由美國高血壓委員會JNC8提出，目前CCB（鈣拮抗劑）、ARB和噻嗪類利尿劑是治療糖尿病患者首選藥。Β-受體拮抗劑以不在作為首選一線用藥。經過此次高血壓委員會建議ARB作為治療高血壓首選用藥［13］。

（5）抗血小板治療

目前阿司匹林和氯吡格雷是預防冠心病合并糖尿病的常用藥［14］，根據CAPRIE實驗指出，氯吡格雷在心血管疾病預防效果上會強于阿司匹林。但如果兩者聯合用藥，可以顯著降低心血管疾病發生率，但我們需要注意患者的耐受情況，部分患者對雙抗治療可能會出現抵抗，在用藥前先評估患者情況。但對于嚴重患者來說，雙抗改善血小板聚集情況，在預防再狹窄發生時有遠期的效益［15］。

3 結 語

冠心病患者發病的高危因素是糖尿病。對于患者動脈粥樣硬化病情重，變化快，預后效果差。尤其以冠脈支架植入術容易發生以糖代謝為中心的紊亂，如高糖化血紅蛋白、慢性炎癥反應、高血脂、腎功能不全等，使內皮功能、平滑肌增生，大大增加了狹窄率的發生。但我們為之慶幸的是，隨著醫療團隊不斷的研究進步，手術方式的改變，新型藥物及材料的發明，支架植入術后再狹窄的而概率在逐年降低。所以我們在對患者實施手術時，應該綜合做好術前準備，評估患者情況，選擇合適血運重建策略，術后能夠控制血糖在正常范圍內，降低血壓，強化血栓，最優化的療效降低再狹窄的發生率。其中最值得注意的是，胰島素持續的抵抗會引發一系列代謝異常綜合征如高血脂、高凝、高炎癥等，增加患者的后續治療難度，對患者預后也及其不理想。因此，我們不應該只注重對疾病本身治療，而是應該加強對疾病發生高危因素的控制，從根本上改善患者身體狀況，標本兼治，全面改善患者臨床預后。

［1］ 陳 濤，張春曉，米 杰，等.冠心病合并糖尿病患者PCI 術后支架內再狹窄相關因素分析［J］.山東醫藥，2014，54（30）:50-51.

［2］ 田 剛，張春曉，孫中華，等.冠狀動脈支架置入術后支架內再狹窄的相關因素分析［J］.山東醫藥，2012，52（34）:53-55.

［3］ 劉致杰.冠心病患者支架置入術后再狹窄原因的臨床研究［J］.吉林醫學，2013，34（24）:4884-4884.

［4］ 趙紅麗，李 潞，王 帥，等.國產可降解雷帕霉素藥物洗脫支架置入的療效評價:與金屬裸支架比較［J］.中國組織工程研究與臨床康復，2011，15（3）:487-490.

［5］ M.Caputo，C.Chiastra，C.Cianciolo et al.Simulation of oxygentransfer in stented arteries and correlation with in-stent restenosis［J］.International journal for numerical methods in biomedical engineering，2013，29（12）:1373-1387.

［6］ 周 舟，王道清，楊中杰，等.雙源CT評價糖尿病合并冠心病冠脈支架術后再狹窄的價值［J］.醫學影像學雜志，2012，22（12）:2035-2038.

［7］ 陳勁松，陳韻岱，田 峰，等.冠心病合并糖尿病患者藥物洗脫支架置入后2年支架內再狹窄的預測因素［J］.中華心血管病雜志，2014，42（1）:14-18.

［8］ Li，G.，Chen，Y，Cai，Z，et al.5-Fluorouracil-loaded polyl-lactide fibrous membrane for the prevention of intestinal stent restenosis［J］.Journal of Materials Science，2013，48（18）:6186-6193.

［9］ 胡桃紅，馬會利，靳志濤，等.炎癥因子對冠心病患者經皮冠狀動脈介入術后支架再狹窄的影響［J］.中國醫藥，2013，8（1）:12-14.

［10］ 夏 芳，劉光華，歐陽強，等.胰島素治療在冠心病伴糖尿病患者支架置入術后再狹窄的作用——傾向性評分分析［J］.臨床放射學雜志，2015，34（11）:1822-1826.

［11］ 郭一潔，陳宇翔，司全金，等.冠心病合并2型糖尿病患者冠狀動脈支架置入術后支架內再狹窄的影響因素研究［J］.實用心腦肺血管病雜志，2016，24（3）:15-18.

［12］ Yang，J.Zeng，Y.Zhang，C.et al.The prevention of restenosis in vivo with a VEGF gene and paclitaxel co-eluting stent［J］.Biomaterials，2013，34（6）:1635-1643.

［13］ 童晨光，張寶利.椎動脈支架后再狹窄自發再通1例分析［J］.中西醫結合心腦血管病雜志，2009，7（9）:1131-1132.

［14］ 嵇 誠，張立新，馬 濤，等.國產與進口藥物洗脫支架治療冠心病合并糖尿病患者的安全性和有效性［J］.中國老年學雜志，2011，31（24）:4761-4763.

［15］ 呂 強，張曉鋒，張曉波，等.后擴張對冠心病彌漫性長病變患者冠狀動脈支架術后支架再狹窄的影響［J］.中國綜合臨床，2015，31（10）:922-925.

本文編輯：吳宏艷

Research progress of coronary artery disease complicated with diabetes mellitus after stent restenosis

FENG Hong-bing
（Department of Cardiology， Liuzhou Central Hospital of Guangxi Liuzhou Railway，Guangxi Liuzhou， 545007 China ）

R587.1；R541.4

A

ISSN.2095-6681.2016.14.012.04