注射用洛鉑在原發性肝癌TACE治療中的專家共識（2016版）

中國醫師協會介入醫師分會

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注射用洛鉑在原發性肝癌TACE治療中的專家共識（2016版）

中國醫師協會介入醫師分會

一、背景

原發性肝癌是肝臟最常見的惡性腫瘤，其中肝細胞性肝癌（hepatocellular carcinoma，HCC，以下簡稱肝癌）約占原發性肝癌的90％，其發病率在實體瘤中處第五位，是第三位的致死性惡性腫瘤[1-2]。2014年最新的全球癌癥統計數據顯示，肝癌每年的新發病例和死亡病例中，發展中國家分別占83.7％和83.4％[3]。而中國更是發展中國家肝癌發病的重災區，每年新發肝癌人數占全球人數的一半以上[4]。因此，肝癌是一種嚴重威脅我國人民生命健康的疾病。

由于起病隱匿，80％以上的肝癌患者確診時已是中晚期。根據國際權威的巴塞羅那臨床肝癌分期(Barcelona clinic liver cancer, BCLC)，能夠早期發現并接受外科手術切除或肝移植的患者不足20％。文獻報道，即使符合米蘭標準的HCC肝移植術后1年也有10％的復發率，HCC直徑大于5 cm合并門脈癌栓肝移植術后1年的復發率更是高達50％[5]。外科切除和射頻消融治療小肝癌（≤3 cm）術后4年的累計復發率分別為56％和57.1％[6]。經導管動脈化療栓塞術（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）利用HCC主要由肝動脈供血的特點，通過導管經肝動脈途徑向腫瘤供血動脈注入化療藥物和栓塞材料，達到腫瘤缺血壞死和局部高濃度藥物化療的目的，具有療效肯定，創傷小、可重復治療等優點，是目前中晚期HCC首選的治療方法[7-8]。隨機對照研究表明TACE能夠使無法手術切除的HCC患者生存獲益[9-10]。臨床試驗Meta分析證實：TACE可獲得15％～55％ 的有效率，能夠將HCC患者的整體生存期延長4個月，并可明顯延緩腫瘤進展，減少血管侵犯[11-13]。

得益于高效低毒抗腫瘤藥物不斷的發展更新，TACE術中化療藥物的選擇逐漸增多，如：抗生素類、植物類、鉑類等，療效也得以進一步提升[14]，第三代鉑類藥物洛鉑就是其中之一。洛鉑作為第三代鉑類抗腫瘤藥物，通過形成Pt-GG和Pt-AG鏈內交叉連接來阻礙DNA的復制和轉錄過程，從而干擾腫瘤細胞周期的運行，具有水溶性好、抗瘤譜廣、抗瘤活性強、與其他鉑類無交叉耐藥性及毒副作用低等優點[15-18]。注射用洛鉑是一種我國完全擁有自主知識產權的新型鉑類抗腫瘤藥物，自2004年上市以來已經積累了110 000多例肝癌患者的臨床用藥經驗。為進一步規范、指導臨床醫生使用注射用洛鉑，更好的為肝癌患者服務，中國醫師協會介入醫師分會組織全國專家，結合我國多個肝癌診療規范和指南制定本專家共識，以供臨床實踐中參考應用。

二、依據

1.洛鉑具有明確的抗肝癌細胞活性：體外細胞實驗表明洛鉑對肝癌細胞株 HepG2、SMMC-7721和Bel-7402有良好的抑制作用[19]。洛鉑以時間依賴性方式，將肝癌細胞阻滯在G1和G2/M期；P21、P27分子可能通過抑制CDK4的活性，使細胞周期阻滯在G1期；cyclinB/CDK1、CDC25C表達的顯著下調，以及CDK1磷酸化水平的降低，與G2期阻滯有關。

洛鉑對肝癌細胞克隆形成的抑制作用呈現明顯的劑量依賴性；在增殖抑制作用、誘導凋亡和克隆形成分析等指標上，洛鉑對于多種肝癌細胞系均表現出明顯的抗癌活性[20]；不同的國人肝癌細胞系對洛鉑的敏感性呈現明顯的異質性。總體而言，洛鉑對肝癌細胞的敏感性高于順鉑，是治療肝癌的有效藥物。

2.洛鉑毒副作用低：肝癌多合并肝硬化，部分患者肝功能失代償。洛鉑幾乎不經肝臟代謝，因此不會進一步加劇肝實質的損傷。且洛鉑與其他藥物間的相互作用較小，可以與阿霉素、表阿霉素、5-氟尿嘧啶、絲裂霉素等化療藥物聯合用藥。其劑量限制性毒性為骨髓造血抑制，主要表現為血小板減少。

3.洛鉑具有良好的溶解度和適宜的pH值：與奧沙利鉑和卡鉑相比，洛鉑具有更好的水溶性，其溶解度高達26 g/L。洛鉑可以完全溶解于4.5 ml歐乃派克和0.5 ml水中，且易與碘油等藥物乳化形成“油包藥”微粒，便于術中經導管注射并有利于藥物在病灶中充分沉積。洛鉑pH值為6～8，接近人體正常生理pH值，經肝動脈導管注射不會引起動脈刺激性痙攣，給藥方便。以上研究結果為洛鉑應用于肝癌介入治療提供了理論依據基礎。

4.TACE使用洛鉑可顯著提高生存期并降低復發率：2009年石明等[21]報道了洛鉑、表柔比星、絲裂霉素聯合用藥方案與表柔比星單藥方案TACE治療HCC患者的臨床對比研究結果，單藥方案的中位生存期為5個月，聯合用藥方案的中位生存期為15.9個月，優于單藥方案組。2010年，Zhou等[22]對肝癌原位肝移植術后復發的28例患者進行隨機對照研究，證實洛鉑栓塞化療組有較高的有效率和較長的生存期。Wang等[23]報道，173例肝癌患者分組研究，其中洛鉑TACE組90例，總體有效率為28.8％，優于吡柔比星的14.9％；3、6、9、12個月的生存率分別為94.4％、86.7％、80.0％、74.4％，優于吡柔比星組的90.4％、80.7％、73.5％、60.2％。2012年張鵬等[24]對20例不能手術切除的肝細胞癌患者進行洛鉑聯合鹽酸表柔比星、絲裂霉素肝動脈熱灌注化療，然后行常規腫瘤供血動脈栓塞術，獲得55.0％的總有效率，結果示甲胎蛋白（AFP）下降大于50％者8例，其中2例恢復到正常水平，并得出肝動脈熱灌注以洛鉑為主的多種化療藥物聯合腫瘤供血動脈栓塞術治療肝細胞癌安全有效的結論。進一步證實了洛鉑應用于肝癌TACE治療安全有效，為本共識提供了更多的臨床參考依據。

三、適應證和禁忌證

1.適應證：（1）外科手術不能切除，或雖能手術切除，但患者不愿接受外科手術；（2）巨塊型肝癌，腫瘤占整個肝臟的比例＜70％；（3）多發結節型肝癌；（4）肝癌手術前的減瘤治療，以降低腫瘤分期，為手術切除創造機會；（5）肝功能Child-Pugh分級A、B級，ECOG評分0～2分；（6）門靜脈主干未完全阻塞，或雖然門靜脈主干完全阻塞，但肝門有較多代償性側支血管形成；（7）外科手術失敗，或切除術后復發的肝癌患者；（8）肝癌破裂出血及肝動脈-門靜脈分流造成的門靜脈高壓出血；（9）肝癌切除術后的預防復發；（10）肝癌肝移植術后復發患者；（11）小肝癌，但不適合或者患者不愿意接受手術、局部射頻或微波消融治療者。

2.禁忌證：肝癌患者有以下情況：（1）肝功能Child-Pugh C級；（2）嚴重凝血功能障礙，且無法糾正；（3）門靜脈主干完全由癌栓阻塞，側支血管形成少或門靜脈高壓伴離肝血流；（4）嚴重感染；（5）腫瘤全身廣泛轉移，預計患者生存期＜3個月；（6）患者惡液質、多器官功能衰竭；（7）腫瘤占全肝的比例大于70％（若肝功能基本正常，可采用少量碘油乳劑分次栓塞）；（8）白細胞＜3.0×109/L，血小板＜60×109/L，非脾功能亢進所致[25-26]。

四、使用方法

(1) 動脈內灌注化療藥物后再進行動脈栓塞(栓塞劑中加或不加化療藥物）；(2) 動脈栓塞前后分別進行化療藥物灌注（“三明治”療法）；(3) 化療藥物與顆粒性栓塞劑混合在一起進行栓塞；(4) 單純用碘油化療藥物乳劑進行動脈栓塞或加用顆粒性栓塞劑。

注射用洛鉑30 mg/m2，其中以50％劑量先用于腫瘤供血動脈灌注化療，另外50％劑量與碘化油充分乳化后經導管注射到腫瘤供血動脈，最后使用栓塞顆粒行腫瘤供血動脈近端栓塞。

注射用洛鉑50 mg+注射用水2 ml +對比劑5 ml混懸，或注射用洛鉑50 mg+表柔比星50 mg+注射用水2 ml+對比劑5 ml混懸后+碘油10～15 ml充分混勻，腫瘤供血動脈注射后以栓塞顆粒栓塞腫瘤供血動脈近端。

五、介入術后處理

介入術后給予患者護肝、營養支持、止吐、鎮痛等對癥治療3～5 d；酌情使用抗生素，靜脈應用制酸藥3～5 d；對于介入治療后腫瘤壞死所致發熱，可用酚咖片或吲哚美辛等解熱藥物對癥退熱。

六、小結

綜上所述，洛鉑是我國擁有自主知識產權的第三代鉑類藥物，為我國肝癌患者提供了更好的治療選擇。目前的臨床資料顯示，洛鉑溶解度好、能形成穩定的“油包藥”混懸顆粒、長時間放置不分層，是最適合TACE治療的鉑類制劑；并且TACE使用注射用洛鉑可顯著提高肝癌患者的生存期，同時并不明顯增加術后并發癥的發生率。但仍需多中心大樣本隨機對照臨床研究來進一步證實其在TACE治療中的安全性和有效性，專家委員會將隨著研究結果的不斷增多，適時更新本共識。

參與制定本共識的專家：中山大學附屬第五醫院（單鴻），廣東省中醫院（常鋼），白求恩國際和平醫院（崔進國），南京醫科大學附屬南京醫院（顧建平），廣東廣州第一軍醫大學南方醫院（何曉峰），云南省腫瘤醫院（黃明），四川大學華西醫院（李肖），北京大學第三醫院（李選），廣東省人民醫院（陸驪工）上海交通大學醫學院附屬新華醫院（歐陽強），湖南省人民醫院（向華），天津市南開醫院（翟仁友），華中科技大學同濟醫學院附屬協和醫院（鄭傳勝），中山大學附屬第五醫院(龐鵬飛)。

執筆專家：單鴻、龐鵬飛

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2016-01-20)

(本文編輯：王劍鋒)

10.3877/cma.j.issn.2095-5782.2016.01.001

中國醫師協會介入醫師分會.注射用洛鉑在原發性肝癌TACE治療中的專家共識（2016版）[J/CD].中華介入放射學電子雜志，2016,4（1）：1-3.