高分辨率磁共振成像評估大腦中動脈粥樣硬化性狹窄研究進展

高根善　盧祖能

430060　武漢大學人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科[高根善　盧祖能(通信作者)]

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·綜述·

高分辨率磁共振成像評估大腦中動脈粥樣硬化性狹窄研究進展

高根善盧祖能

430060武漢大學人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科[高根善盧祖能(通信作者)]

【DOI】10.3969/j.issn.1007-0478.2016.02.022

顱內(nèi)動脈粥樣硬化性狹窄(intracranial atherosclerotic stenosis, ICAS)是缺血性腦卒中的主要發(fā)病機制之一，因大腦中動脈(middle cerebral artery, MCA)的供血區(qū)域廣泛，且易發(fā)生粥樣硬化性狹窄，其供血區(qū)域的缺血性卒中發(fā)生率高，嚴重威脅中國人群的健康[1]。研究顯示，顱內(nèi)動脈粥樣硬化易損斑塊破裂是缺血性卒中發(fā)生的主要促進因素[2]。目前臨床治療策略多依據(jù)血管狹窄的嚴重程度，但即使是輕、中度狹窄的患者，治療后仍可能頻繁發(fā)生缺血性事件，因此評估斑塊成分比單純狹窄程度更重要[3]。若能夠從管壁結(jié)構(gòu)及斑塊特性等角度，篩選MCA粥樣硬化性狹窄的腦卒中高危因素，觀察疾病進程及評估藥物治療效果，并指導介入手術(shù)開展，可對患者進行分層管理，給予針對性治療。目前已有許多關(guān)于高分辨率磁共振成像(high-resolution magnetic resonance imaging, HR-MRI)用于ICAS血管管壁及斑塊特性的研究，被認為是目前唯一能進行在體顱內(nèi)血管管壁成像的方法[4]。本研究將從磁共振血管成像的斑塊成分、特征、血管管壁與MCA缺血性腦卒中的相關(guān)性方面作一綜述，為缺血性腦卒中的病因?qū)W診斷和疾病的預防提供重要依據(jù)。

1MCA粥樣硬化斑塊與缺血性腦卒中

MCA粥樣硬化導致缺血性腦卒中的發(fā)生機制，主要包括動脈粥樣斑塊破裂形成血栓，造成局部血管閉塞或遠端血管栓塞——例如血栓形成導致穿支動脈開口的閉塞，微栓子脫落后導致遠端血管閉塞；造成管腔重度狹窄或閉塞導致遠端灌注不足，使腦組織發(fā)生低灌注損傷。Klein等[3]對123例單側(cè)MCA狹窄所致致死性腦梗死患者腦組織進行解剖，比較病變側(cè)MCA與對側(cè)MCA斑塊情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)責任血管MCA中、重度狹窄與斑塊形成密切相關(guān)，進一步提示HR-MRI評價管壁、斑塊對明確腦卒中病因的可靠性及重要性。為明確腦卒中發(fā)病機制，需要明確斑塊分布、形態(tài)、成分等特征。目前的研究顯示[5]，HR-MRI 提示的易損斑塊(斑塊內(nèi)出血以及纖維帽破裂)，其可能機制為遠端動脈栓塞，而穩(wěn)定斑塊( 小脂質(zhì)核心、厚纖維帽) 所致的重度狹窄，其可能機制為低灌注損傷。因此，HR-MRI可預測MCA粥樣硬化導致缺血性腦卒中的機制，有助于進行針對性腦卒中二級預防。

2HR-MRI評估MCA管腔和管壁

2.1MCA粥樣硬化的HR-MRI圖像識別

動脈血管造影即DSA仍然是影像診斷顱內(nèi)血管病變的金標準[6]。Ryu等利用HR-MRI對MCA管壁及管腔進行研究，發(fā)現(xiàn)HR-MRI顯示的狹窄程度與DSA檢測結(jié)果符合[7]。MCA尸檢組織病理學研究表明，顱內(nèi)動脈易損斑塊的主要成分為壞死的脂質(zhì)核心、新生血管及斑塊內(nèi)出血(intra-plaque hemorrhage, IPH)或斑塊內(nèi)血栓形成等，與頸動脈易損斑塊的病理變化相似[8]。目前顱內(nèi)動脈HR-MRI成像多采用3.0T，不同序列成像各具優(yōu)勢，T1加權(quán)成像(T1WI)和T2加權(quán)成像(T2WI)識別斑塊成分具有優(yōu)勢，質(zhì)子密度加權(quán)成像(PDWI)適合對粥樣硬化斑塊量化分析。Swartz等[9]早期采用T2WI、T1WI平掃及增強掃描，對37 例顱內(nèi)動脈狹窄患者行HR-MRI檢查，結(jié)果癥狀性ICAS顯示為偏心性管壁增厚并伴有強化，斑塊表面明顯增強推測為纖維帽。部分MCA斑塊表面T2WI高信號帶，推測也可能為纖維帽。此外，當存在出血、脂肪、金屬沉積或高濃度蛋白時，T1WI可能顯示高信號。有研究表明，頸動脈斑塊內(nèi)T1加權(quán)脂肪抑制像的高信號(high signal on T1-weighted fat-suppressed images, HST1)高度提示斑塊內(nèi)的新鮮出血或近期出血(<6周)，這是預測缺血性事件很好的指標。有關(guān)顱內(nèi)斑塊的HST1也有報道[10]。

2.2MCA管壁重構(gòu)

HR-MRI可顯示MCA管壁重構(gòu)現(xiàn)象；血管壁重構(gòu)是狹窄血管自身的代償選擇，包含正性重構(gòu)(positive remodeling, PR)、負性重構(gòu)(negative remodeling, NR)兩種模式。PR也稱為外向重構(gòu)，在動脈硬化過程中斑塊面積增加，病變局部管壁代償性擴張；NR也稱為內(nèi)向重構(gòu)，病變局部管腔狹窄加重[11]。針對冠脈的研究證實PR有利于維持動脈管腔大小，但卻表現(xiàn)為易損斑塊的特性(大脂質(zhì)核心、薄的纖維帽及斑塊內(nèi)較多炎性成分)；雖然NR加重管腔狹窄，但多為穩(wěn)定斑塊(脂質(zhì)少、動脈內(nèi)膜厚及纖維成分多)。針對MCA的研究也發(fā)現(xiàn)類似特性。Xu等采用3.0 T HR-MRI檢查粥樣硬化性狹窄的MCA，結(jié)果顯示為癥狀性MCA狹窄患者以PR為主，無癥狀性MCA狹窄患者以非正性重構(gòu)(non-PR)為主；另外，部分MRA判斷為中、重度狹窄的MCA管壁正常或僅輕度增厚，提示NR的存在，推測可能與富含纖維成分、脂質(zhì)核心較小的斑塊有關(guān)[1]。Shi等[12]的研究也證實，表現(xiàn)為PR的癥狀性MCA狹窄，其微栓子信號更多，可能更容易發(fā)生栓子脫落。上述關(guān)于MCA狹窄的研究提示，狹窄血管的管壁出現(xiàn)PR可能與斑塊的易損性相關(guān)。

2.3癥狀性MCA狹窄的斑塊負荷

Klein等[13]最早采用1.5 T HR-MRI對MCA斑塊定量分析，證實MCA粥樣硬化存在易損斑塊，由于圖像質(zhì)量差不能精確量化。隨后，Ryu等[7]采用3.0 T HR-MRI定量分析癥狀性及無癥狀MCA狹窄患者斑塊負荷及管壁特征，證實癥狀性MCA狹窄患者的斑塊負荷更大，管壁面積更厚。后續(xù)針對MCA的一系列研究，進一步證實較大的斑塊負荷穩(wěn)定性差，是需要進行積極干預的腦卒中高危因素[2,10]。

2.4癥狀性MCA狹窄的斑塊分布

顱內(nèi)動脈斑塊可因累及鄰近穿支而導致缺血事件。大多數(shù)MCA穿支在從其管壁的后、上方發(fā)出。Xu等[14]對MCA狹窄斑塊分布部位進行分析，發(fā)現(xiàn)粥樣斑塊主要分布于前壁(44.8%)、下壁(31.7%)，明顯多于上壁(14.3%)、后壁(9.0%)，提示多數(shù)斑塊與穿支開口相對，可解釋多數(shù)患者盡管存在MCA狹窄但無癥狀；如果癥狀性MCA狹窄患者伴有穿支動脈支配區(qū)域梗死，其粥樣斑塊更多分布于上壁，較少分布于前壁、下壁，提示是斑塊阻塞了穿支開口。Sui等[15]的結(jié)果有所不同，斑塊主要位于腹側(cè)、背側(cè)、下側(cè)，可能與入選標準和關(guān)注點有關(guān)。以上研究支持HR-MRI可用于判斷腦卒中發(fā)生機制，評估腦卒中風險。

3MCA易損斑塊與缺血性卒中的相關(guān)性

具有相同MCA狹窄程度的患者，其臨床表現(xiàn)可從無癥狀到頻發(fā)缺血性腦卒中；癥狀性MCA狹窄腦卒中再發(fā)風險明顯高于無癥狀患者(12.5% vs 2.8%)，提示管壁斑塊特性與缺血性腦卒中相關(guān)[16]。

3.1纖維帽破裂

纖維帽(fibrous cap)是覆蓋于脂質(zhì)核表面的一層結(jié)締組織，其厚度是決定斑塊穩(wěn)定性的重要因素。纖維帽一旦破裂，則局部血栓形成引發(fā)缺血性腦卒中。根據(jù)對頸動脈狹窄的HR-MRI研究，將纖維帽的圖像分為三類——薄且完整、厚且完整、纖維帽破裂；纖維帽破裂或薄纖維帽多見于癥狀性頸動脈狹窄組，而厚纖維帽多見于非癥狀組[17]。關(guān)于顱內(nèi)血管的研究較少，但MCA與頸動脈粥樣斑塊具有相同組織學構(gòu)成，因此在一定程度上也可解釋MCA斑塊的纖維帽破裂與缺血性腦卒中具有一定相關(guān)性。

3.2富含脂質(zhì)的壞死核心

斑塊的壞死核心中出現(xiàn)大量脂質(zhì)沉積是易損斑塊的另一特征。針對頸動脈斑塊的研究發(fā)現(xiàn)，斑塊中大的脂質(zhì)核心與腦卒中發(fā)生率呈正相關(guān)[18]。在顱內(nèi)動脈因缺乏病理檢查支持，目前尚無應用HR-MRI評估斑塊脂質(zhì)核心的報道。

3.3斑塊內(nèi)出血(IPH)

動脈粥樣硬化過程中內(nèi)皮細胞破壞導致異常新生血管形成，斑塊內(nèi)新生血管結(jié)構(gòu)不完整，易誘發(fā)IPH，影響斑塊穩(wěn)定性[19]。目前研究表明IPH與腦卒中具有相關(guān)性。癥狀性和無癥狀性MCA狹窄患者的HR-MRI對比研究顯示，近期出現(xiàn)癥狀者19.6%存在IPH，而無癥狀者僅3.2%[1]。HR-MRI可重復性研究發(fā)現(xiàn)，癥狀性和無癥狀性MCA狹窄患者IPH有明顯差異，發(fā)生率分別為11/41、0/32[20]。

3.4斑塊內(nèi)炎癥反應和新生血管

斑塊內(nèi)炎癥反應和新生血管也是影響斑塊穩(wěn)定性的重要因素。新生血管不僅能夠加速動脈粥樣硬化病變的進程，甚至可誘發(fā)IPH和纖維帽破裂而出現(xiàn)腦血管事件。有證據(jù)表明，炎癥活動參與動脈粥樣硬化斑塊的形成、進展以及破裂全過程[21]。對76例MCA狹窄患者死亡后尸檢行組織病理學研究，并檢測斑塊內(nèi)CD45RO、CD68，證實MCA易損斑塊中炎性因子明顯升高，提示可能有T淋巴細胞和巨噬細胞參與[8]。可見斑塊內(nèi)炎癥反應及新生血管是促使易損斑塊形成的因素，炎癥可能是穩(wěn)定斑塊治療的新靶點。為此，提出顱內(nèi)動脈粥樣硬化治療的新策略，即所謂RNA干擾(RNAi)——通過抑制新生血管形成，減少斑塊內(nèi)出血，抑制血管內(nèi)皮生長因子生成，從而減少腦卒中高危因素[22]。

3.5MCA閉塞與側(cè)枝循環(huán)

具有良好側(cè)枝循環(huán)的患者，其梗死面積再擴大的風險相對較低，側(cè)枝循環(huán)差者則很少甚至沒有可挽救的半暗帶組織。因此，如果能夠有效評估側(cè)枝循環(huán)，可進一步調(diào)整患者治療方案及判斷預后。Xu等[23]利用HR-MRI研究MCA主干閉塞患者的血管橫斷面，發(fā)現(xiàn)無癥狀性MCA閉塞患者的閉塞動脈周圍存在多個直徑細小的血管流空信號，稱為“深部微小流空”(deep tiny flow voids，DFTV)，但癥狀性MCA閉塞患者則未發(fā)現(xiàn)這種現(xiàn)象，推測DFTV是血管閉塞后，深部側(cè)枝再生或者是深部軟腦膜側(cè)枝動脈的影像學表現(xiàn)。由此，可利用HR-MRI來評估側(cè)枝循環(huán)建立情況，但尚需大量研究證實。

4HR-MRI評估臨床療效及預后

4.1HR-MRI評價藥物療效及其預后

通過HR-MRI觀察他汀類藥物對頸動脈斑塊的影響，結(jié)果顯示管壁面積明顯減小，斑塊負荷減輕，由此疾病進展得到抑制[24]。然而，有關(guān)ICAS患者的HR-MRI的研究目前很少。Xu等[25]對1例頸內(nèi)動脈顱內(nèi)段狹窄患者強化抗血小板聚集、他汀治療，治療后HR-MRI顯示斑塊消退，提示在ICAS患者HR-MRI能夠作為觀察藥物療效的評價工具。臨床實踐也發(fā)現(xiàn)，部分ICAS患者經(jīng)過強化抗血小板、降脂治療后HR-MRI顯示斑塊明顯變小、更穩(wěn)定，提示HR-MRI在ICAS的藥物治療隨訪中具有潛在價值，但尚需要大樣本數(shù)據(jù)證實。

4.2HR-MRI評價介入治療效果及其預后

利用HR-MRI對斑塊進行分析、定位，有助于對MCA狹窄患者行介入治療時合理選擇器械，若器械選擇不合理，在血管內(nèi)治療修復管腔直徑時由于球囊壓迫導致斑塊移位，可能會阻塞穿支動脈開口而出現(xiàn)穿支動脈供血區(qū)域梗死。若在術(shù)前利用HR-MRI定位MCA狹窄斑塊的位置，通過科學選擇方案及器械，球囊膨脹過程中力量的調(diào)整，可避免斑塊阻塞穿支開口[26]。

由于擔心支架偽影及經(jīng)驗缺乏，目前顱內(nèi)動脈狹窄介入治療后HR-MRI的臨床應用很少。Shi 等[27]對5 例MCA狹窄血管介入治療，其中2 例經(jīng)皮腔內(nèi)血管成形術(shù)(percutaneous transluminal angioplasty, PTA)，3 例Wingspan 支架植入，并對患者進行圍術(shù)期HR-MRI檢查，結(jié)果發(fā)現(xiàn)PTA改變了MCA管壁結(jié)構(gòu)，導致斑塊不穩(wěn)定，而Wingspan支架植入能有效恢復MCA管徑，效果優(yōu)于PTA，這提示HR-MR能夠清晰顯示介入前后管壁及斑塊變化。該研究初步證實了HR-MRI用于顱內(nèi)血管介入治療的療效評估的可行性，但病例數(shù)較少，仍有待進一步研究。

5小結(jié)

顱內(nèi)動脈粥樣硬化易損斑塊是導致缺血性腦卒中的主要危險因素。HR-MRI作為一種無創(chuàng)性影像學檢查方法，可以準確提供斑塊形態(tài)學及內(nèi)部成分等信息，為腦卒中的病因診斷提供客觀依據(jù)。通過HR-MRI對易損斑塊進行早期識別和破裂風險評估，有助于優(yōu)化臨床治療方案，從而有效降低腦血管事件的發(fā)生率。同時針對不穩(wěn)定斑塊治療，除了強化藥物治療、介入操作外，細胞生物學治療值得進一步探究。HR-MRI技術(shù)為缺血性腦卒中的病因?qū)W診斷和預防帶來了新的契機，可以為缺血性腦卒中一級和二級預防提供依據(jù)。

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(2015-12-07收稿)

【中圖分類號】R743

【文獻標識碼】A

【文章編號】1007-0478(2016)02-0139-03

基金項目：湖北省衛(wèi)計委重點項目(編號為WJ2015MA007)；武漢市科技局2015年應用基礎(chǔ)研究計劃項目(編號為2015060101010047)