結直腸癌相關信號通路研究進展

周釗牛洪欣

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結直腸癌相關信號通路研究進展

周釗1，2，3牛洪欣1，2，3

【摘要】結直腸癌不是一種疾病而是一系列高度異質的復雜疾病，每個患者都具有各自的遺傳學和表觀遺傳學背景。有充分的證據提示，從正常細胞到腫瘤細胞的轉化歸根到底是細胞的信號調控機制發生紊亂造成的，腫瘤在形成的過程中不僅存在異常信號的轉導，信號轉導的異常對腫瘤的發生也似乎是必需的。目前發現與結直腸癌有關的細胞信號轉導通路主要有Wnt-β-catenin信號通路、Hedgehog信號通路、Notch信號通路、TGFβ-Smads信號通路、Jak-STAT信號通路、Ras-Raf-MAPK信號通路、PI3K-Akt-mTOR信號通路。本文對結直腸癌相關信號通路的研究進展進行綜述。

【關鍵詞】結直腸腫瘤； 個體化治療； 分子異質性； 信號通路

結直腸癌（colorectal cancer，CRC）不是一種疾病而是一系列高度異質的復雜疾病，每一個CRC患者都具有各自的遺傳學和表觀遺傳學背景。臨床病理特征相似的患者，在療效和預后上均存在明顯差異。CRC的發生是一個復雜的多級過程，包括腸上皮細胞增殖、分化、凋亡和幸存機制的進一步紊亂［1］。細胞信號轉導網絡的異常貫穿腫瘤發展的各個階段。大量研究證實，結直腸癌的發生、發展與細胞的凋亡和增殖失控有關。有充分的證據提示，細胞從正常細胞轉化為腫瘤細胞歸根到底是細胞的信號調控機制發生紊亂造成的。腫瘤在形成的過程中不僅存在異常信號的轉導，而且信號轉導的異常對腫瘤的發生似乎是必需的。結直腸癌的形成同樣是細胞信號調控機制某一環節或某幾環節發生紊亂造成的。與結直腸癌有關的細胞信號轉導通路主要有Wnt-β-catenin信號通路、Hedgehog信號通路、Notch信號通路、TGFβ-Smads信號通路、Jak-STAT信號通路、Ras-Raf-MAPK信號通路、PI3K-Akt-mTOR信號通路。研究結直腸癌惡性演進過程中細胞信號轉導機制的變化，一方面可以揭示結直腸癌演進的機制，另一方面可以推動分子診斷技術指導下結直腸癌個體化治療的發展，近年來在這方面已取得顯著成果，例如現已應用于臨床的腫瘤分子靶向治療。

一、Wnt-β-catenin信號通路

近年來，對Wnt基因家族成員的編碼產物及其生物學效應的研究發現，Wnt信號通路的異常激活與人類多種惡性腫瘤的發病有關。90％的散發性和遺傳性結直腸癌與Wnt-β-catenin信號途徑異常激活有關［2］。早期研究已證實Wnt信號途徑是一種進化上高度保守、對控制胚胎發育有重要作用的信號轉導通路。Wnt是一種分泌型糖蛋白，通過自分泌或旁分泌發揮作用。Wnt分泌后能與細胞表面特異性受體相互作用，通過一系列下游蛋白磷酸化和去磷酸化過程，引起細胞內β-catenin積累。β-catenin是一種多功能的蛋白質，在細胞連接處與E-cadherin相互作用，參與形成粘合帶。而游離的β-catenin可進入細胞核，調控基因表達，其異常表達或激活可引起腫瘤。

Wnt作用于其受體卷曲蛋白（frizzled，Frz）產生的跨膜信號可通過三條途徑傳達到細胞核。Wnt-β-catenin途徑被稱為經典Wnt通路，Wnt/Ca2+途徑和PCP（the planar cell polarity）途徑被認為是不依賴β-catenin的信號途徑。Wnt-β-catenin信號轉導通路的核心機制為CTNNB1編碼的β-catenin的穩定性調節。在缺乏Wnt-β-catenin信號途徑激活的情況下，細胞質內的β-catenin會迅速被一個由核心蛋白AXIN、APC（adenomatous polyposis coli）、GSK3（glycogen synthase kinase）、CK1（casein kinase 1）共同組成的“降解復合體（destruction complex）”磷酸化［3］。降解復合體將β-catenin的N端磷酸化，并作用于蛋白酶降解蛋白，因此將細胞質內的β-catenin維持在較低水平。當細胞受到Wnt-β-catenin信號刺激時，Wnt蛋白與Frz和輔助受體LRP （low-density lipoprotein receptor-related protein）家族相結合，阻止β-catenin的N端磷酸化，避免β-catenin被蛋白酶降解，從而使β-catenin穩定存在于細胞質中，并很快進入細胞核。在細胞核內，β-catenin首先與轉錄因子TCF/LEF家族成員相互作用，反式作用于目的基因。目的基因通過調節正常和異常細胞的Wnt-β-catenin信號來影響細胞分化、增殖、遷移、黏附等過程。

在CRC中，90％與Wnt-β-catenin信號通路中的關鍵調節因子突變有關，常見于APC或CTNNB1突變，這將導致Wnt-β-catenin信號通路的異常激活。多達80％的腫瘤存在β-catenin在細胞核中聚集的現象［3-5］。APC和CTNNB1突變相互獨立，并與不同類型的CRC有關。APC突變與家族性腺瘤性息肉病（familial adenomatous polyposis，FAP）有關，CTNNB1突變與遺傳性非息肉性大腸癌（hereditary non-polyposis colorectal cancer，HNPCC）有關。這說明APC 與CTNNB1的突變雖然都可導致Wnt信號通路的異常激活，但兩者的功能卻不相同。Wnt-β-catenin信號通路與其他信號通路的相互作用可能會調節CRC中的β-catenin信號水平。Kwon等［6］發現膜結合Notch1可以激活β-catenin并下調β-catenin在干細胞、始祖細胞、人結直腸癌細胞的聚集。盡管對于Hedghog與Wnt信號通路的相互關系存在爭議，但是Hedghog信號通路能調節胃腸道腫瘤的Wnt信號通路［7-8］。最近Dong等［9］研究證實通過藥物阻斷Wnt-β-catenin信號通路可抑制結腸癌細胞株的增殖。

二、Hedgehog信號通路

Hedgehog是一種共價結合膽固醇的分泌性蛋白。Hedge信號在胚胎期控制細胞的生長和分化，但在成人組織該信號通常處于抑制狀態。該信號通路的異常激活與人類許多惡性腫瘤的形成有關。Hg信號傳遞受靶細胞膜上兩種受體Patched（Ptc）和Smoothened（Smo）的控制。Ptc由腫瘤抑制基因Patched編碼，能與配體直接結合，對Hh信號起負性調控作用。Smo由原癌基因Smoothened編碼，與G蛋白偶聯受體同源，是Hh信號傳遞所必需的受體。無Hh信號時，Ptc抑制Smo的活性。當Ptc突變或缺失時，Smo受體可能始終處于激活狀態，從而導致Hh信號的失控，進而導致相關腫瘤的發生。Smo基因突變時也可以產生與Ptc突變相同的表征。盡管大多數結直腸癌與Wnt經典信號通路的激活有關，但從前的研究很少可以證明結直腸癌中存在Hedge信號元件的表達。Qualtrough 等［10］發現良性結直腸腺瘤細胞株和結直腸腺癌細胞株均表達Hh受體Patched、Hh下游信號元件Smoothened和Gli1，證明良性結直腸腺瘤細胞和結直腸腺癌細胞均存在Hh信號自分泌。為證明Hh信號自分泌是否有助于腫瘤生存，他們用Hh信號通路拮抗劑環巴明（cyclopamine）作用于腫瘤細胞，結果環巴明可以誘導良性結直腸腺瘤細胞和結直腸腺癌細胞發生凋亡，說明阻斷Hg信號可能會抑制結直腸腫瘤的生長。Fu等［11］發現配體高度甲基化的結腸癌細胞的Hh信號通路不發生配體依賴性激活，與之相反，啟動子低度甲基化導致的SHH（Sonic Hedgehog）過度表達可能在原發性CRC的形成中起到關鍵作用。Yoshimoto等［12］發現Hh信號通路可以抑制人結腸癌細胞株的炎癥通路并阻止細胞凋亡。Wang等［13］研究發現SHH mRNA在結直腸癌細胞中的表達高于正常組織，但與鄰近組織相比差異無統計學意義；SMO和GLI1 mRNAs在腫瘤組織中的表達高于鄰近組織和正常組織；SHH、SMO、GLI1mRNA在腫瘤組織中的表達強度明顯高于鄰近組織和正常組織；SHH、SMO、GLI1蛋白質的含量高于其他組織。

三、Notch信號通路

Notch信號通路是多細胞生物進化過程中保守的信號通路，不僅可以調節干細胞的細胞命運和增殖，還可以調節鄰近細胞之間的旁分泌信號。Notch受體由細胞外亞基（Notch extracellular，NEC）、跨膜亞基（Notch transmembrane，NTM）、細胞內亞基（Notch intracelullar，NIC）組成。Notch信號與其配體之間相互作用，啟動級聯放大信號調節細胞的分化、增殖和凋亡。Notch信號系統的核心成分包括Notch受體、DSL配體和CSL DNA結合蛋白。在脊椎動物中已發現4種Notch基因（Notch1、2、3、4）和5種Notch配體（Jagged1、Jagged2、Delta1、Delta2、Delta3）。Notch蛋白包含EGF樣重復序列，可以與DSL的配體亞基相互作用。Notch信號通路在結直腸癌形成中的重要作用已逐漸被人們承認。HES1是Notch信號通路的一個轉錄靶點，高水平的HSE1是Notch信號激活的標志。有研究顯示HSE1的高表達與結直腸癌的遠處轉移顯著相關，并且是結直腸癌患者預后不良的因素［14］。Notch1和Notch3在細胞核內的表達水平與結直腸癌的復發具有相關性，Notch3在細胞核中的表達水平更是與II期結直腸癌的無遠處復發生存期顯著相關［15］。Dai等［16］發現將Jagged1沉默可以抑制結直腸癌的發展和侵襲。

Notch信號通路與Wnt信號通路在結直腸癌的發生過程中存在某種聯系，其機制尚未完全闡明。Rodilla等［17］通過微陣列基因芯片分析發現Wnt-β-catenin信號通路下游存在一系列可被Notch信號通路直接調控的基因。阻斷Wnt-β-catenin信號通路會下調該下游基因。缺乏β-catenin信號時，可通過γ-分泌酶抑制劑抑制下游基因的表達，也可通過活化Notch1上調下游基因的表達。Rodilla等［17］同時通過裸鼠實驗證明在結直腸癌細胞中，Notch信號通路位于Wnt信號通路的下游，可被β-catenin介導的Notch配體Jagged1的上調作用激活，促進家族性腺瘤性息肉病向結直腸癌轉化。

四、TGFβ-Smads信號通路

TGFβ-Smads信號通路調節細胞的增殖、分化、遷移、凋亡，還能調節干細胞的修復和功能。TGFβ超家族配體能與II型絲氨酸/蘇氨酸受體結合。II型受體招募并磷酸化I型受體，I型受體反過來將受體激活型SMADs（R-SMADs）磷酸化。SMADs可以與共介質型Smads（coSMADs）結合形成復合體。SMADs/coSMADs復合體在細胞核中作為轉錄因子參與目的基因表達的調控。至今已發現8種Smad蛋白，根據功能的不同可分為3類：（1）受體激活型Smads （receptor-activated Smads，R-Smads）：Smad1、Smad2、Smad3、Smad5、Smad8；（2）共介質型Smads（comediator Smads，coSmads）：Smad4、Smad10；（3）抑制型Smads （inhibitory Smads）：Smad6、Smad7。Smad蛋白通過銜接蛋白（如SARA和β2SP）發揮作用并與其他多種信號轉導通路相互作用。TGFβ-Smads信號通路的下游靶點為關鍵的細胞周期關卡基因CDKN1A（p21）、CDKN1B（p27）、CDKN2B（p15）。

在正常腸上皮細胞，TGFβ通過抑制細胞增殖和誘導細胞凋亡的作用抑制腫瘤形成。而結直腸癌細胞可以通過抵抗TGFβ誘導的腫瘤抑制效應。Smad信號的破壞會導致TGFβ誘導的細胞增殖通路的激活。TGFβ還可以通過激活PI3K下調PTEN水平增強不依賴Smad蛋白的細胞增殖作用［18］。80％的結直腸癌與TGFβII型受體（TBR2）的移碼突變有關，這是TBR2基因上的微衛星序列錯誤復制的結果［19］。結直腸癌還與I型受體（TBR1）、Smad2、 Smad4的突變有關［20］。在進展期和轉移性結直腸癌中存在β2SP和Smad4缺失［21］。

五、Jak-STAT信號通路

Jak-STAT信號通路是一種細胞因子受體信號通路，參與細胞的增殖、分化、凋亡、免疫調節等重要生理過程。Jak是Janus kinase的縮寫，Janus是羅馬神話中的兩面神，暗示Jak具有雙重作用。Jak屬胞質酪氨酸激酶，在細胞因子轉導的初始過程中起至關重要的作用。Jak與其他酪氨酸激酶不同，其內無SH2結構，因此具有雙重作用，既能催化與之相連的細胞因子發生酪氨酸磷酸化，又能磷酸化多種含有特定SH2區的信號分子從而使其激活。現已發現4種Jak（Jak、Jak2、Jak3、Tyk2）。Jak2與結腸癌相關，Tyk2與直腸癌相關［22］。Jak蛋白有7個高度保守的結構域（JH1-JH7），C端的JH1結構域具有酪氨酸激酶活性。STAT（signal transducers and activators of transcription）稱為信號傳導及轉錄激活因子，是Jak的主要底物，在哺乳動物中已發現7種STAT（Stat1、Stat2、Stat3、Stat4、Stat5a、Stat5b、Stat6）。Stat1、Stat3、Stat5a、Stat5b、Stat6與結腸癌相關，Stat3、Stat4、Stat6與直腸癌相關［22］。STAT蛋白含有SH2結構域，可與特定含磷酸化酪氨酸的肽段結合。STAT蛋白存在于細胞質內，在未受刺激的細胞內無活性，當細胞受到刺激后，導致STAT蛋白酪氨酸磷酸化后，可與其他STAT中的結構域結合，促使STAT蛋白二聚體化，并移位到細胞核內。Jak-STAT信號途徑的傳遞過程相對簡單，主要由細胞因子受體、Jak、STAT三個成分組成。當細胞因子受體與配體信號結合后，受體相關的Jak被激活，它可使STAT磷酸化，磷酸化的STAT形成二聚體進入細胞核，與DNA結合，調節靶基因的表達。

大量研究表明，IL-6和Jak-STAT信號通路是結直腸癌發展的重要途徑。Wang等［23］在研究小分子Jak抑制劑AZD1480在IL-6/JAK/STAT3信號通路中的作用和其在人結直腸癌細胞株中的潛在抗腫瘤作用時發現，AZD1480可以有效阻斷IL-6誘導的Jak2和STAT-3磷酸化，抑制CRC細胞的增殖并增加CRC細胞的凋亡，其抗腫瘤作用與降低Jak2和STAT-3的磷酸化水平并降低STAT-3目的基因c-Myc、cyclin D2、IL-6的表達水平有關。STAT3可以與Wnt-β-catenin、Notch、PI3K-Akt-mTOR等重要腫瘤形成相關信號通路相互作用，在潰瘍性結腸炎相關癌癥（CAC）的形成中起到重要作用［24］。Xiong等［25］還發現STAT5通過調節Bcl-2、p16（ink4a）、p21（waf1/cip1）、p27（kip1）、E-cadherin、FAK、VEGF和間質金屬蛋白酶等基因影響結直腸癌的生長、細胞周期進程、侵襲和遷移，通過免疫組化著色顯示在CRC形成過程中存在STAT5的下調。此外，磷酸化的STAT5主要位于結腸腺瘤細胞和結腸癌細胞的細胞質中，但卻位于正常結腸上皮細胞的細胞核中。STAT5可以在結腸癌細胞的細胞質中與p44/42 MAPK和SAPK/JNK形成復合物，證明在結直腸癌形成過程中STAT5可能與MAPK信號通路相互作用。還有研究發現磷酸化STAT3的表達水平與結直腸癌的分級、STAT3、JAK3呈正相關；磷酸化JAK3的表達水平與結直腸癌的TNM和Duke′s分期呈正相關，差異有統計學意義［26］。但STAT3和STAT1高表達的患者預后較好［27］。

六、Ras-Raf-MAPK信號通路

受體酪氨酸激酶（receptor tyrosine kinase，RTKs）途徑是生長因子主要的信號轉導途徑。蛋白酪氨酸激酶（protein tyrosine kinase，PTK）是催化蛋白質中酪氨酸殘基磷酸化的酶，在細胞的生長、增殖、分化過程中起重要作用，并與腫瘤的發生密切相關。Ras-Raf-MAPK信號通路是目前研究的比較清楚的受體酪氨酸激酶途徑。受體酪氨酸激酶大多屬于細胞生長因子受體及某些癌基因編碼的產物，例如胰島素受體（insulin receptor）、表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）、血小板衍性生長因子受體（platelet derived growth factor receptor，PDGFR）。他們位于細胞表面，與相應配體結合，表現出PTK活性。所有RTK都由3部分組成：含有配體結合位點的細胞外結構域、單次跨膜的疏水α螺旋區、酪氨酸激酶活性的細胞內結構域。受體酪氨酸激酶活化的機制為二聚化和自身磷酸化。當配體與受體胞外區結合后，會引起相鄰受體發生二聚化，進而受體胞內區的PTK被激活，彼此將對方的某些酪氨酸殘基磷酸化，該過程稱為自身磷酸化。

EGFR是研究得比較清楚的酪氨酸激酶受體，調節細胞的生長、增殖、分化過程，并與腫瘤的發生密切相關。EGFR是一種糖蛋白受體，同樣由3部分組成：含有配體結合位點的細胞外結構域、單次跨膜的疏水α螺旋區、酪氨酸激酶活性的細胞內結構域。其特殊之處在于細胞外結構域富含半胱氨酸，并形成多對二硫鍵，其上結合糖基，是EGF的結合位點。當EGF同受體細胞外結構域結合位點結合后，受體被激活，導致兩個EGFR單體形成二聚體，激活自身磷酸化。當EGF激活其受體后，EGFR細胞質結構域磷酸化，進而與適配蛋白Grb2（growth factor receptor-bound protein 2）上SH2結合，并引起其酪氨酸的磷酸化。磷酸化的Grb2與鳥嘌呤核苷酸交換因子Sos（son of sevenless）結合，Sos蛋白被激活，激活的Sos蛋白促進Ras蛋白進行GDP與GTP的交換，使Ras上的GTP/GDP比例傾向于有活性的GTP形式，從而將Ras蛋白激活。

Ras蛋白是由原癌基因ras編碼的由一條多肽鏈組成的單體GTP結合蛋白，具有弱GTP酶活性，其活性與其結合的GTP或GDP直接相關。Ras與GDP結合時無活性，磷酸化的Sos可促進GDP從Ras脫落，使Ras轉化成GTP結合狀態而活化。Ras蛋白在進化上高度保守，是Ras-Raf-MAPK信號通路重要的下游信號元件，該信號元件的主要功能是促進細胞分裂。Ras蛋白活化后可與另一個原癌基因RAF1編碼的c-Raf蛋白結合，將游離在胞質內的Raf蛋白引至膜上。c-Raf蛋白可選擇性的與Ras-GTP相結合，使GTP迅速水解，從而起到關閉Ras蛋白功能的作用。一旦Raf被激活，就會引起一連串瀑布式的激酶鏈發生活化，即通過Ras-Raf （MAPKKK）-MEK1/2（MAPKK）-MAPK（Erk）級聯反應將信號傳導至細胞核，然后對一系列轉錄因子進行磷酸化以調節基因表達。

大量研究證實結直腸癌與Ras-Raf-MAPK信號通路的異常有關。近期一項回顧性研究［28］表明，在1492例I～IV期結直腸癌樣本中，Ras信號通路突變的患者占47.3％，PI3K信號通路突變的患者占14.3％，Ras信號通路與PI3K信號通路均突變的患者占9.2％。Ras信號通路與PI3K信號通路均突變與遠側腫瘤、粘液性腫瘤、微衛星不穩定性顯著相關，Ras信號通路突變的患者與Ras野生型患者相比更易發生肺轉移和腹腔轉移，NRAS基因突變與肺轉移顯著相關。Grabocka等［29］通過研究解釋了野生型H-Ras和N-Ras蛋白促進K-Ras突變致瘤表型的機制：K-ras突變型腫瘤細胞依靠野生型H-Ras通過有絲分裂增殖進展；敲除野生型H-Ras或N-Ras基因促進K-ras突變型腫瘤細胞的基因破壞；H/N-Ras野生型K-Ras突變型腫瘤細胞為G2期DNA損傷檢驗點的活化依賴；敲除野生型H/N-Ras基因可阻礙K-Ras突變型腫瘤細胞Chk1的激活；野生型H/N-Ras基因可通過下調MAPK和Akt信號控制Chk1的磷酸化；敲除野生型H/N-Ras基因的K-Ras突變型腫瘤細胞對誘導DNA破壞的藥物高度敏感；敲除野生型H-Ras基因可增加K-Ras突變型腫瘤細胞對誘導DNA破壞的化療敏感性并促進腫瘤消退。Stec等［30］研究發現，一線接受伊立替康和奧沙利鉑治療的KRAS突變型結直腸癌患者的OS和TTP 與KRAS野生型患者差異無統計學意義，但密碼子13突變的患者較密碼子12突變的患者OS顯著延長；同樣，一線接受伊立替康和奧沙利鉑治療的BRAF突變型結直腸癌患者的OS與BRAF野生型患者無差別。

七、PI3K-Akt-mTOR信號通路

Ras蛋白激活后，還可通過PI3K-Akt-mTOR信號通路影響細胞進程。磷脂酰肌醇3-激酶（phosphatidylinositol-3-kinase，PI3K）屬于異源二聚體脂質家族，由一個調節亞基和催化亞基組成。多種受體能激活PI3K，PI3K的產物是3位羥基磷酸化的磷脂酰肌醇，不僅是細胞膜的重要成分而且可作為第二信使參與細胞內的信號傳導。PI3K可被包括EGFR、HER2、IGF-1R、PDGFR等多種受體酪氨酸激酶激活，將PIP2轉化為PIP3。PIP3作為第二信使驅動多種下游信號通路，參與調節細胞的增殖、生存、凋亡、遷移和代謝。PIK3CA作為PI3K的p110-α催化亞基，通常在包括膠質母細胞瘤、胃癌、乳腺癌、卵巢癌、肺癌、結直腸癌在內的多種惡性腫瘤中發生突變［31-32］。檢測到的PIK3CA突變80％以上發生在外顯子9（密碼子542和545）的解螺旋酶域和外顯子20中的激酶結構域（密碼子1047）。PI3K通路的下游效應器包括Akt（蛋白激酶B）和mTOR（哺乳動物的雷帕霉素作用靶點）。Akt是通過PI3K直接激活的絲氨酸-蘇氨酸激酶。mTOR是另一種絲氨酸-蘇氨酸激酶，可增加mRNA編碼的細胞周期調控因子的翻譯，包括MYC、cyclin D1和一個潛在治療抑制靶點［33］。在PI3K-Akt-mTOR信號途徑中，抑癌基因PTEN（人第10號染色體缺失的磷酸酶及張力蛋白同源的基因）是通路的直接拮抗劑，PTEN表達的缺失和突變被證明和CRC預后較差顯著相關［34-35］。

盡管抗EGFR單克隆抗體（西妥昔單抗和帕尼單抗）聯合化療或單藥治療為CRC的治療帶來希望，但是50％～60％ 的Ras野生型患者不能從抗EGFR治療中獲益。一項初步研究通過分析110例CRC患者后發現發現，13.6％的PIK3CA突變型CRC患者對抗EGFR治療明顯耐藥［36］。然而矛盾的是，Prenen等［37］通過分析200例對化療耐藥并接受西妥昔單抗治療的PIK3CA突變患者發現，PIK3CA的突變狀態與患者對抗EGFR治療的反應并無相關性。進一步的研究分別分析PIK3CA基因外顯子9和外顯子20的突變情況，發現KRAS野生型外顯子20突變型的患者接受西妥昔單抗治療后的客觀反應、OS、DFS顯著低于KRAS野生型外顯子20野生型的患者，而KRAS野生型外顯子9突變型與KRAS野生型外顯子9野生型無明顯差異。這就說明KRAS、NRAS、BRAF、PIK3CA外顯子20突變與西妥昔單抗低反應率顯著相關，PIK3CA外顯子20的突變情況可能是西妥昔單抗治療的分子預測標志。

體外研究證實PIK3CA可誘導環氧合酶（COX-2）的表達［38］。有報道指出阿司匹林可有效預防結直腸腺瘤與結直腸癌［39-40］。這種抗腫瘤作用通常被認為是與花生四烯酸代謝途徑相互作用，抑制COX-2的產生，但其具體機制尚不完全清楚。65％～85％的CRC存在COX-2的過度表達［41］。但許多特異性COX-2抑制劑，如羅非昔布和塞來昔布，由于其心血管副作用而被市場淘汰。近期有研究報道對PIK3CA突變的CRC患者給予常規阿司匹林治療可延長生存期［42］。Domingo等［43］確定了PIK3CA突變情況對于阿司匹林作為輔助治療手段的預測價值。盡管以上兩項試驗取得了理想的結果，但需要注意的是，以上兩項研究的患者數目相對較少（分別為60和45），未來還需要大規模臨床試驗來證實，這與未來結直腸癌患者的管理密切相關。還有研究發現［44］，在III期結直腸癌患者中，低PIK3C2G復制數量與高復發風險和死亡風險相關，低PIK3C2G復制數量是III期結直腸癌的OS和RFS的重要獨立預測因子。

綜上，結直腸癌的形成是細胞信號調控機制某一環節或某幾環節發生紊亂造成的，與結直腸癌有關的細胞信號轉導通路多種多樣。每種信號轉導通路都有各自獨特的信號轉導機制，在正常情況下起到調節細胞的生長、增殖、分化、凋亡等生理過程的作用。這些信號轉導通路在一定程度上可相互影響，一種信號通路的激活或關閉可能會影響其他信號通路的激活或關閉，使各種信號通路相互制約，協同配合，共同參與細胞生理過程的調節。結直腸癌的發生、發展、轉移過程中不一定只存在一種信號通路的異常激活，可能涉及多種信號通路的異常激活。這可能是決定結直腸癌具有高度分子異質性的原因之一。隨著分子生物學的發展，會有越來越多的結直腸癌相關分子通路被發現，結直腸癌相關分子通路的作用機制也會逐漸闡明。雖然目前對于結直腸癌相關分子通路的作用機制仍不十分清楚，每個分子通路之間的內在聯系也不十分明確，但深入研究結直腸癌相關分子通路必然會發現更多治療結直腸癌的新方法，促進結直腸癌個體化化療和個體化分子靶向治療的進展。

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（本文編輯：楊明）

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Research developments of the signal pathways relevant to colorectal carcinoma

Zhou Zhao1，2，3， NiuHongxin1，2，3. 1Shandong Academy of Medical Sciences， Jinan 250001， China； 2School of Medicine and Life Sciences， University of Jinan-Shandong Academy of Medical Sciences， Jinan 250022， China；3Department of Minimally Invasive Surgery， Affiliated Hospital of Shandong Academy of Medical Sciences， Jinan 250031， China
Corresponding author: Niu Hongxin， Email: sdblache@126.com

【Abstract】Colorectal carcinoma is a series of highly heterogeneous complex diseases rather than a kind of disease. Every patient with colorectal cancer has respective genetics and epigenetics backgrounds. There is ample evidence that the transformation of cells from normal cells to tumor cells is brought about by the disorder of signal regulation mechanism. There is abnormal signal transduction in the process of tumor formation， and the disorder of signal transduction seems to be necessary in tumorigenesis. The cell signal transduction pathways relevant to colorectal cancer mainly include Wnt-β-catenin signal pathway， Hedgehog signal pathway， Notch signal pathway， TGFβ-Smads signal pathway， Jak-STAT signal pathway， Ras-Raf-MAPK signal pathway and PI3K-Akt-mTOR signal pathway. This article reviewed the research developments in the signal pathways relevant to colorectal carcinoma.

【Key words】Colorectal neoplasms； Individualized therapy； Molecular heterogeneity； Signal pathway

DOI：10.3877/cma.j.issn.2095-3224.2016.03.012

基金項目：衛生部醫藥衛生科技發展研究中心課題（No.W2013FZ17）

作者單位：250001 濟南，山東省醫學科學院1；250022 濟南，濟南大學、山東省醫學科學院醫學與生命科學學院2；250031 濟南，山東省醫學科學院附屬醫院微創外科3

通訊作者：牛洪欣，Email：sdblache@126.com

收稿日期：（2016-04-27）