營養與青春期性發育

郭盛，　李嬪

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性早熟專欄

營養與青春期性發育

郭盛，李嬪

200062 上海，上海交通大學附屬兒童醫院內分泌科

【摘要】青春發育期是人生軀體和性發育的重要階段，營養是影響青春發育啟動和維持的重要因素之一。無論胎兒期、嬰兒期、還是幼兒期和兒童期，任一階段的營養狀態都有可能影響到日后的青春發育和維持。生命早期營養缺乏兒童，日后罹患性早熟及其他非感染性疾病的風險明顯增高。低出生體重兒如果在嬰幼兒期已經實現了生長追趕，青春期后陰毛早現、多囊卵巢以及代謝綜合征的患病風險顯著增高。另外，膳食營養結構及飲食質量也是影響兒童青少年性發育的重要因素。青春期的一些特殊飲食困難問題，如神經性厭食、神經性貪食等可能對性發育的正常進程產生不利影響。本文結合最新文獻報道就營養與青春期性發育問題做簡要評述。

【關鍵詞】性發育；營養；青春期；肥胖；宮內發育遲緩；兒童

青春期是第二性征發育、體格發育和智力發育的關鍵時期，同時也是人生觀、世界觀形成的重要時期。青春期發育是一個精密而有序的生理過程，受遺傳、神經內分泌、環境等諸多因素調控[1]。近年來，隨著社會經濟發展和營養狀況的改善，兒童青少年的青春期發育在全球范圍內呈現明顯提前的趨勢，同時與之相關的心理、生理問題也日益突出，并受到社會各界的廣泛關注[2]，以青春期生理、病理、心理問題為研究對象,青春期醫學甚至已經成為一門獨立的新興學科。在眾多參與青春期性發育的因素中，營養因素因其可控、可改變的屬性而備受重視。研究認為，兒童期營養狀態在性發育啟動環節中居重要地位。一方面充足營養是青春期性發育啟動的必要因素之一，另一方面青春期又是肥胖、厭食等營養問題的高發階段[3]，調查顯示約25%的青春期性發育變異可以用營養問題解釋[4]。本文結合最新文獻報道，就不同年齡段營養狀況，不同膳食結構對性發育啟動的影響以及青春期特殊營養問題簡要評述如下。

1不同年齡階段營養狀況對青春期性發育的影響

1.1胎兒期營養對青春期性發育的影響宮內發育遲緩(intrauterine growth retardation，IUGR)是胎兒期最常見的營養問題之一，最近幾十年越來越多的研究證據表明，IUGR與女童青春期發育提前或青春發育時間正常但進展迅速相關。一項來自瑞士的大樣本研究顯示，女性小于胎齡兒(small for gestational age，SGA)青春期發育年齡較正常出生體質量者顯著提前[5]。SGA女孩月經初潮年齡平均提前約5個月左右，青春發育啟動時身高平均矮4 cm左右。另外，對有IUGR史的青春期女童子宮卵巢形態學的研究發現，其發生多囊卵巢綜合征、不孕不育以及其他代謝性疾病的風險顯著增加[6]。胎兒期營養對男性發育的影響與女性有所不同，現有證據無法證實SGA與男性青春期性發育啟動時間有聯系，僅有少量報道認為SGA男童性發育年齡可能會延遲。對孕期試驗性營養不良大鼠子代性發育的研究發現，雄性子代小鼠沒有明顯的發育提前，但發育前期血糖及胰島素均顯著升高，存在明顯胰島素抵抗[7]。也有研究認為孕期胎兒營養可能對男童日后青春期性激素表達產生不利影響，研究顯示SGA男童青春期前卵泡刺激素呈高水平表達，但抑制素B的表達水平則偏低。SGA男童隱睪、尿道下裂、青春期睪丸體積偏小的發生率增高，母親孕期抽煙的SGA男童成年后不育、精子功能下降以及睪丸癌的患病風險顯著增加[6,8]。目前，有關胎兒期營養對青春期發育影響的確切機制尚不十分清楚，現有研究結果仍存在爭議。有研究認為胎兒期是性器官分化形成的最重要階段，這一時期環境營養因素的不利影響可能造成胎兒生殖系統直接損傷，從而影響其后續的青春期發育，也有研究認為孕期胎兒營養對性發育的影響主要與代謝紊亂導致的代謝綜合征有關[8]。對性發育相關信號分子及調控通路的研究強烈提示，宮內營養不良但在兒童期能夠實現生長追趕者，青春期發育往往提前，同時日后罹患非感染性疾病的風險也增加。瘦素(Leptin)和神經激肽B(Kisspeptin)及其受體的激活是調控能量代謝及性發育啟動的重要通路，生命早期營養因素可能通過影響上述因子相關基因的表觀遺傳，參與青春期性發育的調控[4,8]。動物實驗研究證實孕期營養對后代性發育有影響，但存在性別差異。無論是采用低蛋白飲食或子宮動脈結扎的方式造成實驗動物胎兒營養不良，還是采用高脂飲食誘導懷孕母鼠胎兒營養過剩，兩者均可以導致后代子鼠性發育異常的風險增高[9]。總之，孕期營養不僅影響胎兒的出生體質量，還可能通過影響能量代謝、影響性發育相關信號分子的表達參與對青春期性發育的調控。1.2嬰兒及兒童期營養對青春期性發育的影響營養攝入是影響生長和體脂儲備的重要因素，與兒童身高及性發育啟動關系密切。有證據表明嬰幼兒期過度肥胖對生長模式及性發育模式均產生不利影響[10]。同高出生體重兒類似，嬰兒期體質量增速明顯者初潮年齡較其他兒童提前。動物實驗研究顯示，給予低出生體質量子鼠高營養飲食，使其在嬰兒期實現追趕生長，會增加青春期超重、體脂過度以及 Leptin抵抗的風險。相反如果追趕生長沒有實現，子代動物成年后體質量、體脂含量以及 Leptin與正常動物無差別[11]。抑制嬰幼兒期追趕生長可以逆轉糖耐量受損和肥胖。對非洲低收入地區2 352名兒童的隨訪發現，即使是短暫的體質量追趕(0～1歲)仍會對青春期性發育年齡及成年后體質量指數產生顯著影響，研究顯示短暫體質量追趕與青春期皮下脂肪、體質量指數以及初潮年齡顯著相關[12]。與消瘦者相比肥胖兒童青春前期生長速率、骨齡增長更快，而在青春發育后的生長突增期，肥胖兒童生長速率則明顯低于其他兒童。肥胖兒童生長激素分泌水平較正常兒童偏低，青春前期肥胖兒童生長增速為非生長激素依賴型。肥胖兒童青春前期生長增速可能與 Leptin、胰島素水平、腎上腺源雄激素、胰島素樣生長因子1(insulin-like growth factor，IGF-1)、IGF結合蛋白1以及生長激素結合蛋白的表達水平增高有關。除代謝因素外，嬰幼兒期營養可通過影響青春期前性激素表達參與性發育啟動的進程。有證據表明肥胖女童性早熟以及雄激素增多癥的風險顯著增加[13]。而在男性，嬰幼兒及兒童期過度肥胖與性發育啟動的關系則不確切，有研究認為嬰幼兒期過度營養促進性發育年齡提前，但也有研究結論持相反意見[12，14]。

隨著近幾年性早熟發病率明顯增高，同時肥胖癥發生率也呈明顯增高的趨勢，有專家即提出性發育需要“臨界體重”的概念。確實早在二十世紀初，瑞典專家即報道,在從發展中國家收養移民女孩移至比利時，近三分之一的會出現性早熟，針對這一現象進行研究，證實這些女童先前以低蛋白、低熱卡、蔬菜為主的飲食，在移民之后，改為高能量、高蛋白的飲食，飲食結構的改變引起了營養狀態的改善，進一步導致了體質量增加，體質量指數增加，促進了青春期的啟動[15]，說明營養狀態及飲食結構的改變對性發育的啟動可能起了重要作用。同時動物實驗也顯示，大鼠的青春期啟動受體質量和攝食影響，體質量低、攝食減少則引致青春期延遲，而閉經的雌猴在增加營養后，體內脂肪增加，體質量指數增加，可使卵巢周期性變化恢復正常[16]；臨床上消瘦營養不良的女性常出現閉經，當營養恢復，體質量恢復后，月經周期也可恢復正常。本科室既往的研究證實雌鼠哺乳期及青春前期營養狀態是決定下丘腦KiSS-1神經元激活的關鍵，哺乳期及青春前期營養過剩可促進下丘腦KiSS-1神經元提前激活，并進一步促進促性腺激素釋放激素(gonadotrophin releasing hormone，GnRH)神經元激活，從而發動性發育[17-18]。

2膳食結構及營養素對青春期發育的影響

流行病學研究表明，膳食營養與兒童青少年的青春期發育存在相關關系，各營養要素對青春期發育產生的影響存在差異，飲食結構是否合理，營養要素是否均衡對青春發育至關重要[19]。研究顯示母乳喂養與人工喂養嬰兒相比，成年后肥胖的發生率顯著降低，母乳喂養女嬰在嬰兒期體質量增長平穩，人工喂養者在嬰兒早期往往體質量和身高增長增速，相比母乳喂養者人工喂養嬰兒青春前期乳房早發育的風險更大[20]，推測母乳的營養結構較配方奶粉更符合幼兒發育的需求。研究證實不同營養素對性發育的作用存在差異，5～6歲時攝入動物蛋白過多，青春期進入生長加速期的年齡平均提前0.6年，同時初潮/變聲的年齡也顯著提前。相反，3～4歲過度攝入植物蛋白與月經初潮年齡以及變聲期提前關系不密切[21-22]。女孩攝入過多的大豆異黃酮可使青春期發育年齡延遲，而膳食纖維攝入對男女性發育啟動年齡均無顯著影響。飲食營養質量差，營養質量指數低的兒童進入青春發育期的平均年齡較飲食營養質量指數高的兒童早0.4年，在排除身體組分(如肥胖、超重)等代謝因素影響后，飲食質量對青春發育的影響仍然顯著[23]。國內學者對兒童青少年總體膳食質量與青春期發育關系研究認為，兒童青少年的膳食總體質量與青春期發育存在一定程度的負相關，且膳食質量對女孩青春期發育的影響作用更大；研究也發現水果奶類可能是青春期發育提前的保護因素，而含糖飲料則屬于危險因素[24]。

3青春期與營養相關的特殊問題

青春期是世界觀、人生觀形成的重要時期，這一時期往往是兒童青少年心理、行為問題的高發階段。在國內與營養相關的問題主要以不良飲食行為習慣為主，青少年群體中不健康三餐行為、不健康零食、不健康飲料非常普遍，這些不健康的行為習慣是造成青春期兒童青少年營養失衡的重要因素[25]。

3.1青春期神經性厭食神經性厭食是指患兒有意嚴格限制進食，主觀上主動極度限制進食量，甚至拒絕進食為主要特征的一種進食障礙性疾病。可造成身體的極度消瘦或極度營養不良，嚴重時甚至威脅生命。神經性厭食主要發生于青少年女性，在西方發達社會的青少年中非常常見，是導致青少年主動性營養不良的重要病因之一。近年來隨著社會經濟文化的發展，受西方價值觀影響，國內青少年群體中厭食癥的患病率也呈增長趨勢[26]。神經性厭食可導致神經內分泌激素紊亂，研究發現神經性厭食患者生長激素呈高分泌狀態，在一定程度上導致外周生長激素抵抗，進而引起IGF-1的合成和分泌降低，使IGF-1對生長激素的負反饋抑制作用受損，從而引發生長、發育、能量代謝等一系列問題。神經性厭食患者Leptin水平低下，下丘腦-垂體-性腺軸受抑制。黃體生成素和卵泡刺激素的基礎水平以及對GnRH的應答顯著受損，無法完成正常的性發育啟動以及維持青春期性發育正常進程，從而導致青春期發育停滯、閉經等癥狀。盡早恢復營養供應可以逆轉營養不良對神經內分泌調控的不利影響，使下丘腦-垂體-性腺軸以及生長激素IGF-1功能恢復，從而維持正常的生長發育[27-28]。

3.2青春期貪食癥兒童青少年時期處于生理心理上從兒童向成人的過渡期，極易產生焦慮煩躁情緒，由焦慮導致的進食異常在青春期并不少見[29]。來自芬蘭的一項針對36 549名青少年的調查發現兒童青少年心理問題與性早熟相關，性早熟兒童青少年中抑郁、焦慮、暴食等問題明顯增多[29]。貪食癥是一種不可控制的多食、貪食，屬于飲食行為障礙性疾病。貪食行為常在深夜、獨處或無聊時由沮喪和憤怒的情緒所誘發，患者常無法自制地暴飲暴食直到腹脹難忍。暴食后雖暫時得到滿足，但隨之而來的罪惡感、自責及失控之焦慮感又促使其利用不當方式清除已吃進之食物。女童貪食癥與月經提前、早期性經驗相關。男童中首次遺精年齡對暴食行為是保護效應，但早期性經驗與暴食行為相關。另外一項針對57名青春期女性厭食或暴食患者的調查發現，初潮年齡在厭食和貪食患兒中沒有顯著差別，在貪食癥患者中月經初潮年齡較正常更早，但在厭食癥患者與正常人群中沒有顯著差別,但如果厭食癥患者達到嚴重營養不良以及體質量指數降低明顯時則會出現閉經。對待性問題的態度上厭食者較暴食者更消極，厭食癥患者的約會經驗及對待異性約會的熱情較暴食者更低[30-31]。

綜上所述，營養參與調控青春期發育的進程及相關疾病的病理進程，是影響青春期性發育的重要因素之一，必須引起足夠的重視。從胎兒、嬰兒到兒童期，任何一個階段的營養不良問題均可能影響日后青春期發育的進程，必須給予足夠重視。調整膳食結構，提高飲食質量是預防兒童青少年期營養問題的重要措施之一。重視兒童青少年營養問題，并及早給予干預措施對減少或控制青春期發育異常問題具有積極意義。

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(本文編輯：劉穎)

Nutrition and puberty onset

GUOSheng，LIPin.

DepartmentofEndocrinology,ShanghaiChildren'sHospital,ShanghaiJiaotongUniversity,Shanghai200062,China.

【Abstract】Puberty is an essential stage of physical and sexual development in life. Nutrition is one of the most important factors affecting pubertal development onset and maintenance. Nutritional status during fetal, infancy, childhood and prepubertal period has a significant effect on puberty development and maintenance. Children with early nutritional deficiency not only are likely to suffer from sexual precocity but also show an increase in their risk of developing non-infectious diseases in later life. The low-birth-weight infants who have achieved growth catch-up in infancy and childhood period are at a higher risk of developing premature pubarche, polycystic ovary and metabolic syndrome. In addition, nutritional structure and diet quality are also important factors affecting sexual development in children and adolescents. Some dieting problems during adolescence, such as nervous anorexia and bulimia nervosa, may have bad effect on the normal sexual development. On the basis of the latest literature reports, this paper makes a brief review on the problems related to nutrition and pubertal development.

【Keywords】Sexual development;Nutrition;Puberty;Obesity;Intrauterine growth retardation;Children

作者簡介：郭盛(1971-)，男，醫學博士，主治醫師。研究方向：小兒內分泌疾病的診治 通訊作者：李嬪，E-mail：lipin21@126.com

doi：10.3969/j.issn.1674-3865.2016.03.001

【中圖分類號】R725

【文獻標識碼】A

【文章編號】1674-3865(2016)03-0249-04

(收稿日期：2016-05-09)