TNF-α抑制劑在炎癥性腸病治療中的應用

高 嫻 （中國人民解放軍92676部隊醫院門診部特診科，河北秦皇島066001）

·綜述·

TNF-α抑制劑在炎癥性腸病治療中的應用

高 嫻 （中國人民解放軍92676部隊醫院門診部特診科，河北秦皇島066001）

【Abstract】TNF-α has been widely accepted as a therapeutic target for inflammatory disorders including inflammatory bowel disease.TNF-α inhibitors monoclonal antibodies including infliximab，adalimumab，golimumab，and certolizumabpegol had been approved by FDA for the treatment of IBD.IBD patients will benefit from a more thorough understanding of the mechanism of TNF-α monoclonal antibodies and the development of safe and effective strategies to IBD treatment.

【Keywords】TNF-α；inflammatory bowel disease；monoclonal antibody

TNF-α作為治療包括炎癥性腸病在內的炎癥紊亂性疾病的治療靶標已被廣泛接受.TNF-α抑制劑英夫利昔單抗、阿達木單抗、戈利木單抗以及聚乙二醇結合賽妥珠單抗均已由FDA批準用于IBD的治療.因此，深入了解TNF-α單克隆抗體的作用機制以及安全有效的用于IBD的治療將為IBD患者帶來更多獲益.

TNF-α；炎癥性腸病；單克隆抗體

0　引言

炎癥性腸病（inflammatory bowel disease，IBD）包括潰瘍性結腸炎（ulcerative colitis，UC）和克羅恩病（Crohn's disease，CD），是一種慢性、非特異的腸道炎癥病變，病情遷延、反復發作.IBD已成為全球性的疾病，影響了東西方國家以及包括兒童在內的幾乎各個年齡段的人群.其病因和發病機制尚未完全明確，現已知腸道粘膜免疫系統異常反應所導致的炎癥反應在IBD發病中起重要作用，即包括遺傳，免疫異常、環境、腸道微生物等多因素相互作用所致的結腸炎癥［1-2］.

1　TNF-α在IBD病理生理學中的作用機制

目前認為CD是以IL-12、IFN-γ和TNF-α為主要炎癥介質的Th1和Th17細胞介導的免疫疾病，而UC是由Th2細胞介導的IL-5和IL-12為主要炎癥介質的免疫疾病.在正常腸道生理狀態下 Th1、Th2和Th17細胞所產生的細胞因子互相調節，維持三者以及三者所產生的促炎性細胞因子和抗炎性細胞因子之間的平衡，從而保持了腸道正常免疫狀態，一旦平衡失調就會誘發CD或者UC.TNF-α有跨膜蛋白和可溶蛋白兩種生物活性形式，可由巨噬細胞、T細胞、B細胞、NK細胞、肥大細胞、內皮細胞、成纖維細胞和神經元細胞表達.而促炎因子如脂多糖（LPS）或其他細菌代謝產物以及IL-1β可誘導其表達增加.在炎癥級聯反應誘發IBD腸道炎癥過程中，TNF-α起著至關重要的作用.值得注意的有以下幾點.①在IBD患者的血液、腸黏膜和糞便中均可發現TNF-α表達水平的增高.②2/3的CD患者應用嵌合體TNF-α單克隆抗體英夫利昔治療后病癥得到緩解.③小鼠的TNF-α基因缺失3'非翻譯區保守TTATTTAT序列（AU富含元件，AU-rich element，ARE）可以導致關節炎、跳躍性損傷腸炎以及同人CD類似的透壁肉芽腫形成.④IBD動物模型實驗研究表明，抗TNF-α治療或是TNF-α基因敲除均可緩解腸道黏膜炎癥反應［3-4］.因此可知TNF-α是CD和UC疾病過程中重要的效應分子.

2　TNF-α抑制劑與IBD的治療

TNF-α抑制劑可以抑制 TNF-α表達，可阻止TNF-α與其細胞表面受體結合，中和TNF-α誘導的信號轉導并且可以誘導產生TNF-α的免疫細胞的凋亡以及減少其他免疫細胞產生的下游炎癥相關因子的水平，從而阻斷了TNF-α的生物學活性，最終減輕炎癥反應.IBD藥物治療方案的選擇主要依據患者的病情嚴重程度、病變部位及相關并發癥并且強調根據患者對不同治療藥物的反應以及耐受情況隨時調整的個體化治療，以期達到誘導緩解、維持緩解、防治并發癥和改善患者生存質量的治療目標.5-氨基水楊酸類藥物是治療活動性UC的主要藥物，雖然其在CD患者的治療中獲益較小，在UC和CD的誘導緩解均有效果的糖激素治療中具有起效快，價格低廉等優點，但同時其多療程所產生的嚴重副反應易使患者不能接受.對于UC和CD維持緩解以及激素依賴性患者可采用巰嘌呤類藥物或甲氨蝶呤免疫調節療法.對于激素無應答或在使用免疫調節治療期間仍有復發的患者可給予TNF-α抑制劑治療.2010年世界胃腸病組織推薦的 IBD全球實踐指南提出的應用TNF-α抑制劑治療的指南指出，在中到重度且對傳統糖皮質激素或免疫抑制劑治療效果欠佳的CD患者以及存在激素耐藥以及激素抵抗的UC患者中均推薦使用TNF-α抑制劑［5］.

美國食品藥品監督管理局（FDA）于1998年最先批準Remicade（英夫利昔單抗，infliximab）用于治療炎癥性腸病.Remicade是針對TNF-α的一種25%鼠源性序列嵌合75%人源性序列的嵌合型抗體，可以特異性結合TNF-α有效治療CD.2008年批準（聚乙二醇結合賽妥珠單抗，certolizumabpegol）用于在CD對常規治療反應不佳的，有中度至嚴重活動性疾病的成年患者中減輕體征和癥狀及維持臨床反應.2012-09-28擴展批準使用可自我注射的全人源化單克隆抗體Humira（阿達木單抗，adalimumab），包括治療成人中度至嚴重潰瘍性結腸炎.Humira被批準可用于免疫抑制藥物像皮質激素類，硫唑嘌呤和6-巰基嘌呤不起作用時控制潰瘍性結腸炎.FDA既往批準Humira治療類風濕性關節炎（2002），銀屑病關節炎（2005），強直性脊柱炎（2006），CD（2007），斑塊型銀屑病（2008）和幼年特發性關節炎（2008）.2013-05強生皮下注射制劑的Simponi（戈利木單抗，golimumab）獲FDA批準用于中度至重度潰瘍性結腸炎患者的治療，該藥是強生公司暢銷藥Remicade的后繼者［6-7］.

大量臨床試驗數據表明TNF-α抑制劑能夠有效治療中度至重度炎癥性腸病.雖然TNF-α抑制劑不是IBD治療的一線藥物，但該類制劑能夠提高臨床緩解率（特別是非激素依賴性臨床緩解）以及在潰瘍性結腸炎患者中降低結腸切除率.UC治療臨床試驗表明，英夫利昔單抗與安慰劑相比，不僅能夠提高患者對糖皮質激素的敏感性，并可有效促進病變腸粘膜的愈合，同時是唯一經大量隨機對照試驗證實的、對合并瘺管形成的CD治療有效的藥物［8-9］.而阿達木單抗對未經TNF-α抑制劑治療的中重度CD患者有效并可以對活躍期UC患者產生誘導緩解作用［10-11］.聚乙二醇結合賽妥珠單抗在對常規治療反應不佳的中重度活動性CD成年患者中具有減輕體征和癥狀以及維持臨床反應的效果.戈利木單抗用于對常規療法（糖皮質激素、6-巰基嘌呤6-MP、硫唑嘌呤AZA）反應不足或對這些療法不能耐受的中重度活動性UC成人患者的治療［12］.

3　TNF-α抑制劑的副作用

TNF-α抑制劑的副作用主要為過敏性反應、感染并發癥和惡性病.過敏性反應主要表現為皮疹及蕁麻疹、嚴重的輸注反應等.因為TNF-α抑制劑可以干擾正常的炎癥應答，所以在使用TNF-α抑制劑進行治療的期間，會有發生感染的風險，例如細菌性敗血癥、鼻竇炎、肺炎以及其他機會性感染菌（侵入性真菌）感染風險的增加，也可導致潛伏性結核桿菌感染、乙型肝炎病毒再激活等風險，所以在存在未控制感染（如肝炎、結核等）患者中禁用.另外，少數患者接受TNF-α抑制劑治療時可能會出現淋巴瘤和黑色素瘤等惡性疾病［13-14］.

TNF-α抑制劑目前已逐漸應用于IBD的臨床治療中并且取得了一定成效，然而對于TNF-α抑制劑的安全性、停藥時間、昂貴的價格以及缺少我國乃至亞洲人群的系統評價等問題，仍需大樣本臨床研究的支持.因此，圍繞TNF-α抑制劑治療IBD應用的研究雖已歷經多年，至今仍有方興未艾之勢.

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The application of TNF-α in the treatment of inflammatory bowel disease

GAO Xian
Department of Special Functions Unit，Outpatient Department of 92676ArmyHospital，ChinesePeople'sLiberationArmy，Qinhuangdao 066001，China

R574

A

2095-6894（2016）07-90-02

2016-06-07；接受日期：2016-06-23

四川省衛生廳項目（130419）

高 嫻.碩士.研究方向：臨床醫學.Tel：0335-3565682 E-mail：gaoxian-2006@163.com