煙霧病的病因研究進展

胡良晨綜述，　郝延磊審校

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煙霧病的病因研究進展

胡良晨綜述，郝延磊審校

煙霧病又稱Moyamoya病(MMD)，是以雙側頸內動脈末段和(或)大腦前動脈起始段和(或)大腦中動脈起始段進行性嚴重狹窄或閉塞，同時伴隨顱底增生的異常血管網為特征的腦血管疾病。目前，廣泛接受的煙霧病的定義為雙側頸內動脈末段和(或)大腦中動脈起始段和(或)大腦前動脈起始段嚴重狹窄或閉塞，同時伴隨顱底增生的異常血管網，并排除動脈粥樣硬化、自身免疫性疾病、腦膜炎、腦腫瘤、唐氏綜合征、神經纖維瘤病、顱外傷等疾病，并強調病變為雙側，單側病變可歸為可疑煙霧病[1]。該病主要發生在亞洲國家，以日本最為多見，歐美國家及其它民族也均有病例報道。在日本，煙霧病年發病率約為0.35/10 萬，男女比例為1∶1.7。本病有兩個發病高峰：第一個發病高峰為5～9歲兒童，癥狀以腦缺血、癡呆和智力低下為主，第二個發病高峰為45～49歲成人，癥狀以腦出血為主[2]。

近年來，雖然國內外學者都針對煙霧病的病因及發病機制開展了大量的研究工作，但目前煙霧病的病因仍不清楚，目前僅得到一些與發病相關的可能因素，尚未得出明確的結論。本文就煙霧病的病因及發病機制的研究進展做一綜述。

1　遺傳因素

目前流行病學和病理學研究均表明遺傳因素在煙霧病的發病機制中所起的作用較后天環境因素更為重要。越來越多的學者認為，煙霧病是先天因素所致或在先天因素的基礎上受到某些后天環境因素的影響而發病，其中先天因素起主要作用[3]。

1.1流行病學研究

流行病學研究發現煙霧病主要發生在亞洲國家，以日本最為多見，其次為韓國、中國及一些東南亞國家，而歐美國家少見。Ho Jun Seol 等研究顯示，約6%～10% 煙霧病患者有家族遺傳史，這些有家族史的煙霧病患者中約24%發生在父母與子女之間，70%發生在同胞之間，而同卵雙胞胎同時患煙霧病的概率為80%[4]。而且煙霧病患者同胞及其后代罹患煙霧病的風險較一般人群分別要高42倍和34倍[5]。這些都提示遺傳因素在煙霧病的發病過程中起著極其重要的作用。

1.2相關基因研究

目前已發現多個與煙霧病相關的不同染色體區域，包括 3p24、2p26、6q25、8q23、17q25[6]。流行病學研究表明，家族性煙霧病的遺傳方式很可能為多基因遺傳或伴有不完全外顯率的常染色體顯性遺傳，其主要基因位點可能存在于染色體 17q25.3上[7]。2011 年 Kamad 等對72例煙霧病患者進行全基因組關聯分析(GWAS)研究，發現了一個與煙霧病發病相關的重要基因-RNF213基因，研究發現，95% 的家族性煙霧病患者及 79%的散發煙霧病患者中都存在 RNF213 基因中的p. R4859K突變[8]。通過觀察敲除RNF213基因的斑馬魚，發現斑馬魚中存在主干動脈管壁不規則及異常血管形成的現象，從而推斷RNF213基因可能參與了一條與顱內血管生成相關的新的信號通路，這些研究結果提供了RNF213基因是煙霧病致病基因的充分證據并闡述了RNF213基因在異常血管網發生中的生物學作用[9]。同時日本學者Morito等[10]也研究證實了RNF213基因為煙霧病的易感基因。有研究者對漢族人群進行對照研究，通過檢測RNF213 基因中的 R4810K 突變，也證實了RNF213基因為煙霧病的易感基因這一觀點[11]。這就可以合理的解釋煙霧病的發病具有顯著的家族聚集性和明顯的地區與種族差異這一流行病學特點。

2　免疫及炎癥因素

2.1免疫相關基因

有多項研究分析煙霧病患者外周血液淋巴細胞基因表達情況，發現有 23 個細胞免疫相關基因和9個體液免疫相關基因可能參與煙霧病患者的免疫調節，從而誘發煙霧病[12]。有研究者對煙霧病患者外周血淋巴細胞 RNA 提取并反轉錄后分析，發現了在32個異常表達的免疫基因中，有19個基因表達增加、13個基因表達降低，進一步說明了煙霧病發病與免疫相關基因的異常表達有關[13]。

2.2免疫相關蛋白

申偉等學者[14]采用免疫組織化學法檢測煙霧病組與對照組硬腦膜血管壁中IgG、IgM、補體 C3 的表達，并將兩組硬腦膜血管壁的 IgG、IgM、補體 C3 陽性表達發生率相比較，結果發現差異有統計學意義(P<0.01或P<0.05)。Rao等[15]發現煙霧病患者尸解標本中顱內病變血管壁的IgG和IgM呈陽性表達，且鏡下可見病變動脈內膜纖維化增厚，血管中層明顯變薄，從而推測相關免疫球蛋白IgG和IgM可能引起顱內血管內膜受損，內皮細胞在修復過程中過度增生導致血管管腔狹窄甚至閉塞。申偉等[14]的研究顯示，雖然煙霧病組與對照組血管細胞黏附分子-1(VCAM-1)總體陽性表達發生率差異無統計學意義，但煙霧病組有 3 例硬腦膜血管壁 VCAM-1呈弱陽性表達，從而推測細胞間 VCAM-1 可能在部分煙霧病的形成中起黏附及誘導作用，但需更大的樣本進一步探討VCAM-1與煙霧病形成的關系。

2.3免疫相關疾病——甲亢

甲狀腺功能亢進癥是一種自身免疫性疾病，以血液中甲狀腺素水平增高及機體高代謝狀態為特征，過多的甲狀腺激素可改變血管的反應性，從而使多系統的血管壁受損[16]。有文獻指出[17]，合并甲亢的煙霧病患者幾乎均在甲亢狀態時出現煙霧病腦缺血或腦出血發作，且部分患者在甲亢復發時亦出現煙霧病發作癥狀，這提示甲亢很可能是導致煙霧病的一個重要因素。Malik等[18]認為甲狀腺受體抗體與來自腦動脈的某種抗原的交叉反應可導致免疫介導的血管炎，從而誘發煙霧病。甲狀腺功能異常造成體內激素失調和代謝紊亂在不同程度上促進了煙霧病腦缺血事件的發生，如甲狀腺素毒性作用導致血漿內皮素分泌增加，產生縮血管效應[19]。Sasaki等[20]證實了游離甲狀腺素水平與高同型半胱氨酸和甲基丙二酸呈正相關，提示了甲狀腺毒癥可能導致高同型半胱氨酸血癥。而高同型半胱氨酸水平已被認為是導致動脈粥樣硬化和血栓的危險因素。另外甲亢可導致血流動力學的改變，進而誘發煙霧病形成。Sasaki等報道[21]甲亢患者處于甲狀腺毒癥期間凝血因子 VIII 水平增高導致血液呈高凝狀態，甲狀腺功能正常后恢復正常，因此，甲亢導致的高凝狀態可能促進了患者缺血性卒中事件的發生。郭瑩等[19]認為煙霧病的主要累及部位，即頸動脈分叉和腦基底部動脈，分布著起源于頸上交感神經節的交感神經，甲狀腺素的毒性作用可能增加交感神經的反應性，局部交感神經的刺激及血液的高凝狀態可能對頸動脈管腔狹窄、內膜纖維性增厚及彈力層扭曲的病理變化起到促進作用。

3　血管相關因子

3.1堿性成纖維細胞生長因子(basic fibroblast growth factor，bFGF)

bFGF是一種具有很強生物學活性的促進血管壁細胞增生的多肽物質，對內皮細胞的生長、發育、分化、移行、增殖以及新生血管的形成等均具有重要作用。Yoshimoto[22]報道煙霧病患者腦脊液中bFGF含量明顯上升。我國學者張巖等報道[23]在尸檢中應用免疫組化方法發現煙霧病患者頸內動脈末端增厚狹窄的部位bFGF染色呈強陽性，而且煙霧病患者腦脊液中bFGF 的含量明顯高于缺血對照組及非缺血對照組(P<0.01)，并且因為研究所用腦脊液樣品是在缺血發作至少1 m后采集的，而缺血對照組bFGF的含量極低，幾乎檢測不到，所以認為煙霧病患者腦脊液中bFGF含量的增高與缺血無相關性。有學者[24]指出不同濃度的bFGF分布在頸內動脈遠端和腦底皮質，頸動脈池內bFGF濃度較高，高濃度的bFGF 刺激頸內動脈血管平滑肌細胞增生，導致病變血管狹窄，當腦脊液擴散至腦皮質表面的蛛網膜下腔時bFGF濃度下降，而低濃度的bFGF具有誘導血管形成的作用，即顱底異常血管網的形成。bFGF的這一分布特點與煙霧病血管病理形態相吻合。由此可推測bFGF與煙霧病的發生、發展存在著一定的關系。

3.2內皮祖細胞(endothelial progenitor cells，EPCs)

內皮祖細胞是血管內皮細胞的前體細胞，出生后通過內皮祖細胞的遷移和分化成為成熟的內皮細胞，最終形成新生的血管，研究表明內皮祖細胞對血管的再生、修復、重建等具有重要作用。Rafat 等[25]采用流式細胞檢測技術對20例煙霧病患者、8例動脈粥樣硬化患者、15例健康對照者的EPCs數量進行檢測，結果發現煙霧病患者外周血中 CD34+、CD133+EPCs 的數量較對照組明顯增高，而動脈粥樣硬化患者EPCs數量較對照組僅略微增高。Sugiyama等[26]收集 2 例煙霧病患者的頸內動脈標本，通過免疫組化檢測發現 VEGFR-2 及 CD34+雙陽性細胞呈高密度分布，且大部分聚集在增厚的內膜表面，進一步證明了EPCs 參與煙霧病病變血管的形成。

3.3血管內皮生長因子(Vascular endothelial growth factor，VEGF)

VEGF 是一種分泌性糖蛋白，具有特異性促進血管內皮細胞有絲分裂的作用，可增加血管通透性、刺激血管內皮細胞分裂、促進血管形成。VEGF可通過對平滑肌細胞的趨化作用刺激平滑肌細胞移行，從而導致病變血管內膜增厚。Kang 等[27]研究發現煙霧病患者血漿中VEGF 含量明顯升高。國內的學者也證實煙霧病患者的血清VEGF濃度明顯高于健康對照組[28]。由此可推測血清高濃度的VEGF可能從兩個方面參與了煙霧病的發病過程，一是參與了煙霧病病變動脈內膜進行性增厚以致血管狹窄閉塞；二是血清中高濃度VEGF促進了煙霧病側枝循環和異常血管網的形成。

3.4肝細胞生長因子(Hepatocyte growth factor，HGF)

HGF是由間充質來源的單鏈糖蛋白前體衍生而成的促有絲分裂劑，有較強的促進血管生成和血管修復的作用。有研究表明[29]在永久性大腦中動脈閉塞小鼠模型腦內HGF和c-Met表達上調。另有學者[30]發現非煙霧病腦缺血對照組與煙霧病組相比，血清 HGF 水平無顯著差異，但煙霧病組的 HGF 及其受體 c-Met 在病變血管的管壁平滑肌細胞和內皮細胞呈高表達狀態。因此推測 HGF 有正反兩方面的作用機制，即一方面刺激側支循環和異常血管網的形成；另一方面刺激病變動脈中膜平滑肌細胞遷移、增殖，從而促使管腔進一步狹窄或閉塞。

煙霧病的發生是多種因素共同作用的結果，具有煙霧病易感基因的人群，在感染、炎癥在內的多種外部環境因素作用下，出現機體免疫機制異常，導致顱內大動脈內膜增厚伴纖維增生并最終導致相關血管狹窄甚至閉塞，并促使代償血管異常擴張、增生。因此病因及發病機制的研究對本病的診斷、治療、預后甚至預防都有非常重要的意義，與發病相關基因的研究具有良好的前景。未來我們仍需更多大規模、多中心的研究來繼續探索煙霧病的病因及發病機制。

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1003-2754(2016)05-0472-03

R743.4

綜述

2016-01-25；

2016-04-30

國家自然科學基金(No. 81271398)

(濟寧醫學院附屬醫院，山東 濟寧 272000)

郝延磊，E-mail：yanleihao301@live.com