西洛他唑預(yù)防腦梗死的研究進(jìn)展

程　欣，　林志堅(jiān)綜述，　吳　軍審校

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西洛他唑預(yù)防腦梗死的研究進(jìn)展

程欣，林志堅(jiān)綜述，吳軍審校

近30年來(lái)，腦血管疾病發(fā)病率持續(xù)偏高，具有高發(fā)病率、高死亡率、高致殘率的特點(diǎn)，其中以腦梗死更為常見(jiàn)。而腦神經(jīng)細(xì)胞難以再生性，因此腦梗死防治中，應(yīng)以“防”為主。預(yù)防腦梗死主要包括抗血小板聚集、抑制并逆轉(zhuǎn)動(dòng)脈粥樣硬化、控制血壓、血糖和血脂等。西洛他唑作為選擇性PDE III抑制劑，距1980年大冢在日本申請(qǐng)專利以來(lái)，至今已有25年研究歷史，既往主要應(yīng)用于周?chē)鷦?dòng)脈病變(Peripheral arterial disease，PAD)導(dǎo)致的間歇性跛行，近年來(lái)人們發(fā)現(xiàn)西洛他唑具有良好的抗血小板聚集和舒張血管等功能，逐漸將其應(yīng)用于腦梗死的預(yù)防。現(xiàn)將西洛他唑在腦梗死的危險(xiǎn)因素及主要病變方面的應(yīng)用進(jìn)展作一簡(jiǎn)要綜述。

1　對(duì)腦梗死的相關(guān)危險(xiǎn)因素的影響

腦梗死已知的主要危險(xiǎn)因素包括高血壓病、動(dòng)脈粥樣硬化、高脂血癥、糖尿病、心臟病、血液動(dòng)力學(xué)紊亂、吸煙、酗酒等，且多種危險(xiǎn)因素之間均存在相關(guān)性，而西洛他唑可通過(guò)控制相關(guān)疾病及其導(dǎo)致的病理過(guò)程進(jìn)而預(yù)防腦梗死。

1.1高血壓及其導(dǎo)致的血管損傷雖然，現(xiàn)有臨床研究并未發(fā)現(xiàn)西洛他唑可以降低血壓，但西洛他唑可能在高血壓病導(dǎo)致血管炎方面發(fā)揮重要作用，同時(shí)可以保護(hù)神經(jīng)、促進(jìn)血管生長(zhǎng)。

一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)[1]顯示西洛他唑可保護(hù)高血壓卒中大鼠的神經(jīng)血管單位、減輕高血壓導(dǎo)致的血管炎性反應(yīng)、減輕動(dòng)脈粥樣硬化。給予具有卒中易感性的自發(fā)性高血壓大鼠模型口服西洛他唑可通過(guò)避免膠質(zhì)細(xì)胞終足和周皮細(xì)胞病理性分離、抑制基質(zhì)金屬蛋白酶-9(matrix metalloproteinase，MMP-9)的活性及表達(dá)進(jìn)而保護(hù)神經(jīng)血管單位。在梗死周?chē)髀逅蛲ㄟ^(guò)增加血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體-2表達(dá)及周皮細(xì)胞增殖促進(jìn)血管生長(zhǎng)；通過(guò)抗氧化作用減少自發(fā)梗死體積，保護(hù)運(yùn)動(dòng)和認(rèn)知功能。并且，西洛他唑可幾乎徹底抑制醛固酮誘導(dǎo)的高血壓大鼠一系列上調(diào)炎癥因子表達(dá)的基因，如細(xì)胞間粘附分子-1、單核細(xì)胞趨化蛋白-1、血小板源性生長(zhǎng)因子A、基質(zhì)金屬蛋白酶-2等，進(jìn)而減輕血管炎和血管損傷，而不影響血壓，即西洛他唑具有抗炎作用與血壓高低無(wú)關(guān)[2]。但目前尚缺乏人體試驗(yàn)的研究進(jìn)一步證實(shí)。

1.2高脂血癥腦梗死發(fā)生主要與低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)相關(guān)，而西洛他唑在早期用于治療周?chē)鷦?dòng)脈粥樣硬化--間歇性跛行時(shí)，人們便已發(fā)現(xiàn)它的降脂作用。西洛他唑可明顯減少載脂蛋白B和降低載脂蛋白B/A1的比率、增加高密度脂蛋白[3]。而載脂蛋白B與各種類型的動(dòng)脈粥樣硬化的產(chǎn)生有關(guān)，載脂蛋白B/A1的比率是心血管事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因子[4]。但在血脂的降低情況中不同研究又有不同的研究結(jié)果，如有研究顯示其可降低血漿甘油三脂平均水平約15%左右，增加高密度脂蛋白膽固醇平均水平約10%左右[5，6]。但也有研究[7]顯示西洛他唑僅可導(dǎo)致總膽固醇和LDL-C降低，而對(duì)總甘油三脂僅有降低的趨勢(shì)。現(xiàn)有研究均提示它可降低LDL-C，但目前西洛他唑?qū)ρ绊懙木唧w機(jī)制尚不能明確，有研究推測(cè)可能與肝細(xì)胞LDL受體相關(guān)蛋白1表達(dá)增強(qiáng)有關(guān)[8]，但仍待進(jìn)一步研究。

1.3動(dòng)脈粥樣硬化動(dòng)脈粥樣硬化是腦梗死最常見(jiàn)的病因，因此防治動(dòng)脈粥樣硬化是預(yù)防腦梗死最重要的一項(xiàng)措施，臨床研究中主要分為顱外段和顱內(nèi)段動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)行研究。

1.3.1顱外段頸動(dòng)脈粥樣硬化顱外段頸動(dòng)脈粥樣硬化的嚴(yán)重程度和進(jìn)展主要靠頸動(dòng)脈內(nèi)中膜厚度(carotid intima-media thickness，CIMT)和踝臂指數(shù)(Ankle Brachial Index，ABI)進(jìn)行評(píng)估，這也是預(yù)測(cè)未來(lái)心腦血管事件發(fā)生的重要的預(yù)測(cè)因子[9]。對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化的預(yù)防及治療的研究表明[10]，CIMT增加時(shí)患者發(fā)生卒中的危險(xiǎn)增加73%。

CIMT增加會(huì)導(dǎo)致卒中復(fù)發(fā)的機(jī)率升高，現(xiàn)有多項(xiàng)研究均證實(shí)西洛他唑在延緩CIMT進(jìn)展中具有良好作用。一項(xiàng)包含698例患者的meta分析[7]顯示，與對(duì)照組、僅服用阿司匹林組和服用標(biāo)準(zhǔn)雙抗(阿司匹林+氯吡格雷)組相比，僅服用西洛他唑組或西洛他唑聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)雙抗組的患者CIMT進(jìn)展速度被明顯延緩。一項(xiàng)在東亞國(guó)家進(jìn)行的多中心的隨機(jī)雙盲試驗(yàn)TOSS-2(Trial of Cilostazol in Symptomatic Intracranial Arterial Stenosis-2)的一個(gè)亞組分析[11]發(fā)現(xiàn)，對(duì)比西洛他唑、氯吡格雷對(duì)缺血性卒中患者CIMT的影響，西洛他唑組CIMT明顯降低，而氯吡格雷組有增加。其中，女性、糖尿病、吸煙是CIMT進(jìn)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Huh等人[12]隨訪2年發(fā)現(xiàn)對(duì)于無(wú)腦血管疾病史的2型糖尿病患者服用西洛他唑治療與服用其他抗血小板藥物及空白對(duì)照組相比，可明顯抑制CIMT進(jìn)展。結(jié)合Uchikawa等[13]多位學(xué)者對(duì)西洛他唑治療糖尿病周?chē)懿∽冃Ч难芯浚髀逅驅(qū)μ悄虿?dǎo)致的血管病變可能有獨(dú)特療效。西洛他唑降低CIMT的機(jī)制主要有兩方面：降低可以導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化的血脂水平及與其相關(guān)的炎性因子反應(yīng)[14]，如白介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)，C反應(yīng)蛋白(CRP)和脂聯(lián)素等。

而ABI是識(shí)別患者是否有高危心血管病風(fēng)險(xiǎn)的重要指標(biāo)，因其操作計(jì)算簡(jiǎn)便，在臨床廣泛應(yīng)用。ABI正常范圍為0.9～1.4，當(dāng)ABI<0.9時(shí)，高度提示患者有發(fā)生心腦血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)，可作為心血管疾病的有力獨(dú)立標(biāo)志物，而ABI增加同樣也預(yù)示心腦血管疾病風(fēng)險(xiǎn)增加。現(xiàn)已有學(xué)者證實(shí)西洛他唑可減低ABI指數(shù)[15]。

1.3.2顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化(intracranial atherosclerotic stenosis，ICAS) ICAS是導(dǎo)致缺血性腦卒中的最直接的病因，其中癥狀性動(dòng)脈粥樣硬化性顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄相較于無(wú)癥狀的患者更容易發(fā)生缺血性卒中并導(dǎo)致卒中復(fù)發(fā)，很早就有學(xué)者提出可將其作為卒中復(fù)發(fā)的一項(xiàng)預(yù)測(cè)指標(biāo)[16]。在治療方面，抗凝對(duì)癥狀性顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄并沒(méi)有明確的效果[17]，血管成形術(shù)、支架植入術(shù)的效果也仍需進(jìn)一步臨床研究的支持，目前抗血小板治療仍是最常用的治療方法。TOSS-2[3]通過(guò)比較有癥狀的大腦中動(dòng)脈M1段或基底動(dòng)脈嚴(yán)重狹窄、年齡不低于35歲的患者在發(fā)病后2 w內(nèi)用藥(西洛他唑組：西洛他唑聯(lián)合阿司匹林，氯吡格雷組：氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林)，7 m后通過(guò)MRA對(duì)比治療前后狹窄程度，發(fā)現(xiàn)西洛他唑組較氯吡格雷組在減少動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展上雖然沒(méi)有明顯差別，但有減少粥樣硬化進(jìn)展、促進(jìn)斑塊消退的趨勢(shì)，這可能與西洛他唑改善血脂狀況有關(guān)；而氯吡格雷組有減少新發(fā)缺血損傷的趨勢(shì)。Kim等人進(jìn)行薈萃分析[18]發(fā)現(xiàn)對(duì)于有癥狀的顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄的患者服用西洛他唑、提高HDL水平可促使斑塊退化、血管重塑，達(dá)到良好治療效果；而對(duì)于無(wú)癥狀的顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄患者則使用血管緊張素受體激動(dòng)劑及降低空腹血糖可達(dá)到良好治療效果。也有研究稱西洛他唑雖然在減少冠脈支架植入術(shù)后[19]及頸動(dòng)脈支架植入術(shù)后[20]預(yù)防再狹窄中有明顯效果，卻不能減少心血管事件的發(fā)生[19]。這也是西洛他唑的缺陷，雖然西洛他唑可延緩顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展、促進(jìn)斑塊的退化，但對(duì)心腦血管發(fā)病的風(fēng)險(xiǎn)及死亡率可能并無(wú)明顯影響。

有學(xué)者[21]探討了CIMT和ICAS反應(yīng)之間的關(guān)系發(fā)現(xiàn)CIMT在ICAS進(jìn)展組增加，而在ICAS減退組中減少，有序logistic回歸分析顯示CIMT-max與ICAS反應(yīng)之間獨(dú)立的，但是反過(guò)來(lái)，在調(diào)整混雜因素后使用協(xié)方差分析(ANCOVA )ICAS反應(yīng)和CIMT之間并不是獨(dú)立相關(guān)的。

1.4糖尿病西洛他唑?qū)μ悄虿』颊叩难强刂茻o(wú)明顯影響，有研究[22]顯示西洛他唑可逆轉(zhuǎn)過(guò)氧化氫(H2O2)有誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激反應(yīng)導(dǎo)致的胰島損傷、改善β細(xì)胞功能，但目前尚無(wú)關(guān)于大面積腦梗死導(dǎo)致的應(yīng)激性一過(guò)性血糖升高的影響的研究。而西洛他唑主要通過(guò)改善糖尿病導(dǎo)致的動(dòng)脈粥樣硬化狀況，對(duì)腦梗死起預(yù)防作用[7，23]。且近期有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究[24，25]顯示西洛他唑可有效改善糖尿病引起的血管性癡呆患者的癥狀，提示西洛他唑可能對(duì)預(yù)防糖尿病導(dǎo)致的顱內(nèi)小血管病有良好作用。

1.5腦血管痙攣腦血管痙攣(cerebral vasospasm，CVS)是繼發(fā)于腦出血、蛛網(wǎng)膜下腔出血(subarachnoid hemorrhage，SAH)的常見(jiàn)腦梗死病因，對(duì)此類患者除傳統(tǒng)使用尼莫地平舒張顱內(nèi)動(dòng)脈外，近期有學(xué)者[26]提出新的方法，即西洛他唑聯(lián)合腸內(nèi)和腸外營(yíng)養(yǎng)防治動(dòng)脈瘤破裂導(dǎo)致的SAH患者手術(shù)后血管痙攣，較傳統(tǒng)治療組、癥狀性及血管造影發(fā)現(xiàn)的血管痙攣發(fā)生率明顯降低，相應(yīng)腦梗死發(fā)生率也顯著下降，臨床預(yù)后得到顯著改善。通過(guò)多因素回歸分析[27]顯示服用西洛他唑是血管痙攣的獨(dú)立影響因子，可明顯改善預(yù)后，且整個(gè)治療期間無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生，但在住院時(shí)間長(zhǎng)度上無(wú)明顯差異。

1.6吸煙、飲酒吸煙、飲酒可導(dǎo)致血管炎、動(dòng)脈硬化進(jìn)而引起腦梗死，西洛他唑等藥物可減緩其進(jìn)展[28]，主要是通過(guò)抑制活性氧自由基(Reactive Oxygen Species，ROS)介導(dǎo)的MMP-9的活化，進(jìn)而保護(hù)酒精誘導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞損傷[29]。但長(zhǎng)期吸煙、飲酒，即使使用藥物及手術(shù)治療效果亦不佳。尤其對(duì)于合并有其他危險(xiǎn)因素的患者而言，戒煙、戒酒改善生活習(xí)慣是最好的預(yù)防方法。

2　腦梗死二級(jí)預(yù)防

腦梗死主要由動(dòng)脈粥樣硬化等血管損傷導(dǎo)致，因此對(duì)血管有改善作用的西洛他唑被推薦用于腦梗死的二級(jí)預(yù)防，相關(guān)的大型臨床隨機(jī)試驗(yàn)也較多。其中一項(xiàng)[30]關(guān)于亞洲血統(tǒng)患者對(duì)缺血性卒中二級(jí)預(yù)防中服用西洛他唑的有效性及可接受性的meta分析顯示，對(duì)于缺血性卒中患者慢性期(卒中后1～6 m)服用西洛他唑可使腦梗死復(fù)發(fā)(recurrence of cerebral infarction，ROCI)率減少47%，出血性卒中或蛛網(wǎng)膜下腔出血(hemorrhage sroke or subarachnoid hemorrhage，HSSH)、各種原因?qū)е碌乃劳?all-cause death，ACD)較對(duì)照組無(wú)明顯差異；西洛他唑組與服用阿司匹林相比HSSH發(fā)生率減少71%，但對(duì)ROCI和ACD無(wú)明顯影響。阿司匹林聯(lián)合西洛他唑應(yīng)用于非心源性栓塞的缺血性卒中的二級(jí)預(yù)防中較僅服用阿司匹林可減少神經(jīng)功能惡化[31]。總之，西洛他唑與傳統(tǒng)抗血小板聚集藥物-阿司匹林相比，有類似的預(yù)防腦梗死復(fù)發(fā)效果，但西洛他唑可明顯減少顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)。現(xiàn)在日本正在進(jìn)行一項(xiàng)針對(duì)非心源性腦梗死患者二級(jí)預(yù)防的大規(guī)模隨機(jī)非盲的平行試驗(yàn)-CSPS.com[32]，通過(guò)對(duì)比服用阿司匹林及氯吡格雷及分別聯(lián)用西洛他唑的使用效果，待結(jié)果確定后可進(jìn)一步明確西洛他唑的二級(jí)預(yù)防的臨床效果及安全性。

西洛他唑可抑制ADP和膠原誘導(dǎo)的血小板聚集和因血流湍急而導(dǎo)致的聚集，在療效方面，有學(xué)者認(rèn)為西洛他唑的作用優(yōu)于阿司匹林、潘生丁或噻氯匹定[33]。現(xiàn)缺血性腦卒中二級(jí)預(yù)防的應(yīng)用研究(CASISP)中提出，在我國(guó)缺血性腦卒中患者服用西洛他唑進(jìn)行二級(jí)預(yù)防可能有效和安全，并可能代替阿司匹林在二級(jí)預(yù)防中的應(yīng)用，但仍需更大規(guī)模的3期臨床試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證[34]。

3　腦小血管疾病中的應(yīng)用

目前，腦小血管疾病發(fā)生機(jī)制上仍存在爭(zhēng)議，臨床主要包括小穿支動(dòng)脈閉塞導(dǎo)致的腔隙性腦梗死、長(zhǎng)期慢性低灌注導(dǎo)致的腦白質(zhì)病，臨床表現(xiàn)為認(rèn)知功能障礙、運(yùn)動(dòng)障礙等。而西洛他唑?qū)ρ苎装Y反應(yīng)、舒張血管、抑制血小板聚集等方面有良好作用，因此近年來(lái)也有學(xué)者提出西洛他唑可能對(duì)預(yù)防腦小血管疾病也有良好作用。如有研究[35]發(fā)現(xiàn)腔隙性腦梗死患者服用西洛他唑90 d后，當(dāng)腦白質(zhì)低密度(white matter hyperintensities，WMH)容量<4.9 cm3時(shí)，TCD提示搏動(dòng)指數(shù)(pulsatility index，PI)明顯下降，提示西洛他唑可能對(duì)小血管疾病具有獨(dú)特效果。常染色體顯性遺傳病合并皮質(zhì)下梗死和白質(zhì)腦病(cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and Leukoencephalopathy，CADASL)是一種典型的小動(dòng)脈血管病，黃立等人[36]研究發(fā)現(xiàn)服用西洛他唑(25mg bid)能有效提高CADASIL患者腦血流量和腦血管舒縮反應(yīng)性，干預(yù)缺血性卒中的發(fā)生和發(fā)展，并且在治療期間監(jiān)測(cè)凝血時(shí)間均未延長(zhǎng)，未見(jiàn)顱內(nèi)出血、消化道出血、皮下出血、心衰等證據(jù)。

動(dòng)脈粥樣硬化是小穿通動(dòng)脈閉塞的主要原因，而西洛他唑改善小動(dòng)脈粥樣硬化的作用可能也與血管的部位有關(guān)。日本一項(xiàng)研究[37]豆?fàn)詈思y狀體(lenticulostriate，LSA)及前腦橋動(dòng)脈區(qū)(anterior pontine arteries，APA)的穿通動(dòng)脈疾病患者評(píng)估運(yùn)動(dòng)功能缺損進(jìn)展(progressive motor deficits，PMD)的預(yù)測(cè)因子發(fā)現(xiàn)：男性、糖尿病、顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化在APA組明顯高于LSA組，女性、初期運(yùn)動(dòng)功能缺損嚴(yán)重程度是兩組的共同預(yù)測(cè)因子，在LSA組，沒(méi)有伴隨無(wú)癥狀性腔梗和腔隙性TIA的單個(gè)梗死是PMD的對(duì)立預(yù)測(cè)因子，在APA組，糖尿病是獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，包括達(dá)比加群、西洛他唑、依達(dá)拉奉在內(nèi)的聯(lián)合治療方式可明顯提高由分支動(dòng)脈硬化疾病(branch atheromatous disease，BAD)患者的神經(jīng)功能。

4　探索與展望

腦梗死近年來(lái)已逐漸趨于年輕化，作為高致殘率的疾病，將給個(gè)人和家庭、社會(huì)帶來(lái)更大的負(fù)擔(dān)和壓力，且一旦發(fā)病，幾乎不可逆轉(zhuǎn)，因此，腦梗死防大于治。在腦梗死預(yù)防措施中，抗血小板聚集為其重要一環(huán)，而西洛他唑作為選擇性PDE-III抑制劑，藥物效果穩(wěn)定，無(wú)明顯蓄積作用，不僅可抑制第一次和第二次血小板聚集，同時(shí)可保護(hù)血管、改善動(dòng)脈硬化作用，也有降血脂、舒張血管、抗炎、抗氧化、增加顱內(nèi)血流量、神經(jīng)保護(hù)等多種作用。因此，近年來(lái)西洛他唑在腦梗死預(yù)防中的研究越來(lái)越多，現(xiàn)有研究均為良性結(jié)果，但仍有需進(jìn)一步研究的方向：(1)通過(guò)全國(guó)多中心前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)一步評(píng)估西洛他唑與阿司匹林等其他抗血小板藥物的預(yù)防腦梗死的效果差異；(2)西洛他唑出現(xiàn)副作用的幾率相比其他抗血小板聚集藥物較多，尤其是頭痛的發(fā)生率偏高，因此，減少藥物副作用也是以后研究的一項(xiàng)課題；(3)阿司匹林、氯吡格雷等藥物有藥物抵抗現(xiàn)象，西洛他唑是否存在藥物抵抗及其相關(guān)危險(xiǎn)因素也需進(jìn)一步研究；(4)西洛他唑預(yù)防腦梗死是否與梗死位置有關(guān)也需進(jìn)一步驗(yàn)證。

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1003-2754(2016)01-0475-04

R743.3

2016-01-20；

2016-03-09

深圳市科技研發(fā)資金項(xiàng)目(No. JCYJ20120830161804255)

(安徽醫(yī)科大學(xué)北京大學(xué)深圳醫(yī)院，廣東 深圳 518000)

吳軍，E-mail：13510331566@163.com