Wernicke腦病的臨床進展

劉曉洋，　李光雪綜述，　韓艷秋審校

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Wernicke腦病的臨床進展

劉曉洋，李光雪綜述，韓艷秋審校

Wernicke腦病(Wernicke Encephalopathy，WE)是一種由維生素B1缺乏引起的中樞神經系統代謝性疾病。最常見的病因是慢性酒精中毒，但臨床上許多Wernicke腦病患者并沒有酒精中毒史[1]。國外研究結果提示，該病總的生前診斷率僅為20%，多于尸檢時發現。其中非酒精性WE的誤診率更高，生前診斷僅為16%[2，3]。現對近年來WE尤其是非酒精性WE的相關研究進展綜述如下。

1　流行病學

國外報道尸檢發現WE的患病率為2%～3%，但臨床診斷率僅為0.06%～0.13%。發病年齡嬰兒多為2～5 m，成人為30～70歲，平均42.9歲，男性稍多于女性[4]。WE患者的性別差異為男∶ 女為1.7∶1[5]。有文獻報道，澳大利亞的患病率為1.7%～2.8%，英國為0.5%，法國為0.4%～1.4%[3]。

2　病因與發病機制

WE主要是各種原因所致的維生素B1(硫胺素)缺乏。硫胺素不能在人體內自身合成，主要依靠食物攝入，人體內硫胺素儲備僅能維持18 d左右[6]。硫胺素缺乏最常見于慢性酒精中毒，但非酒精性因素所致WE也越來越多報道[1，7]。非酒精性WE最常見的病因是妊娠嘔吐、胃腸道手術后[8]。其他常見病因包括頻繁嘔吐、慢性腹瀉、癌癥、化療、腎臟疾病、發熱性疾病、慢性感染、艾滋病、甲亢等系統性疾病[3]。

硫胺素是三羧循環中重要輔酶焦磷酸硫胺素(TPP)的前體，故其缺乏可引起葡萄糖代謝障礙，導致腦組織乳酸酸中毒、內皮細胞功能障礙、干擾神經遞質的合成、釋放和攝取等。以上多種改變引起神經細胞水腫、凋亡，最終導致腦室、中腦導水管周圍灰質等腦部代謝相對活躍的神經元選擇性受損，出現臨床癥狀[8，9]。

3　臨床表現

維生素B1缺乏導致WE的典型臨床表現為急性發作性精神異常、眼球運動障礙和共濟失調三聯征，最多出現的是各種精神狀態變化，包括精神錯亂狀態、空間定向障礙、頭暈、嗜睡、冷漠、認知功能障礙、記憶力和注意力不集中、昏迷和死亡，僅有10.0%～16.5%的患者表現出特征性三聯征[10]。有研究[11]表明WE典型的臨床三聯征在酒精性WE與非酒精性WE患者中表現形式不同。尸檢確診為WE的患者中，酒精性WE患者中26%沒有出現三聯征，39%出現一個癥狀，29%出現兩個癥狀，6%出現三聯征；其中68%左右出現精神癥狀，18%有眼部癥狀，30%有共濟失調或步態障礙。非酒精性WE患者23%沒有出現三聯征，41%出現一個癥狀，28%出現兩個癥狀，9%出現三聯征；其中74%左右出現精神癥狀，33%有眼部癥狀，15%有共濟失調或步態障礙。此研究同時表明對于生前診斷的WE患者，尤其是非酒精性WE患者，僅有0.2%沒有出現典型三聯征中任一癥狀，90%的患者出現程度不等的精神癥狀。

上述數據表明由于臨床上多數患者缺乏典型的三聯征表現，故WE極易誤診，有的患者甚至是通過尸檢發現的，WE作為神經內科為數不多的可治愈性疾病，提高該病的診斷率，減少誤診誤治顯得尤為重要。

4　輔助檢查

根據WE的病因及病理生理學改變，可行以下檢查明確診斷。

4.1頭顱計算機斷層掃描(CT)CT可顯示在中腦導水管和內側丘腦周圍對稱性低密度影，但是在急性期大多數情況下是陰性的[12]。

4.2腦磁共振成像(MRI) 目前頭顱MRI被認為是最有價值的檢查，多表現為內側丘腦、乳頭體、第三、四腦室旁、導水管周圍及小腦雙側對稱性 T1WI像稍低信號，T2WI 像及 FLAIR 像稍高信號，與常規 T2WI序列相比，FLAIR 序列對病灶的顯示及定位更加敏感和準確[13]。急性期WE病灶以細胞毒性水腫為主，導致水分子彌散障礙，彌散加權像(DWI)表現為高信號，有助于WE的早期診斷。與常規T1WI、T2WI 相比，DWI 在顯示神經元有無可逆性損害和鑒別細胞水腫類型等方面更為敏感。急性期 WE病灶表觀彌散系數(ADC) 像呈低信號，這可能與腦細胞能量代謝損害、局部乳酸酸中毒等引發的神經元、星形細胞細胞毒性水腫有關[9]。但ADC圖有些患者表現為低信號，有些卻為稍高信號。其原因可能是病灶早期以細胞毒性水腫為主，故ADC圖為低信號；晚期以血管源性水腫為主，故ADC圖為高信號[14]。經過治療，這兩種病灶均能減小或消失。

MRI診斷敏感度為53%，特異度為93%[13]，因此，即使MRI正常也不能排除WE。

4.3維生素B1的檢測 最可靠的是全血或紅細胞轉酮醇酶活性測定[5]，如上文所述，TPP的前體是硫胺素，因此通過測定加TPP或不加TPP時紅細胞中轉酮醇酶活性，兩者之差占基礎活性的百分率即為TPP效應。TPP越高，則說明硫胺素缺乏越嚴重。一般認為TPP≥16%為不足，≥25%為缺乏。目前國內對此種方法研究較多，也進行了許多改進，使其更適于實驗室操作[15]。有研究表明，采用反相超高效液相色譜-串聯質譜法測定血清中硫胺素含量是可行的，該方法的實用性和可靠性得到了提高，適用于臨床和科研應用[16]。

4.4其他輔助檢查 如累及周圍神經，行肌電圖可見相應改變。WE所致的精神或意識障礙患者，行腦電圖檢查者中輕-中度異常多見[3]。腦脊液檢查多為正常情況，可作為與其他腦病的鑒別檢查。未經治療的WE患者，通常有血丙酮酸、乳酸含量增高[5]，也為明確診斷提供了重要信息。長期嗜酒的WE患者一般合并有鎂缺乏，實驗室血清鎂離子的測定可提供參考作用。

5　診斷及鑒別診斷

目前有關WE的診斷主要采用的是2010年歐洲神經科學協會聯盟(EFNS)發布的診斷標準[17]：(1)膳食營養缺乏；(2)眼征；(3)小腦功能障礙；(4)精神狀態異常或記憶損害。滿足以上4條中至少2條即可高度懷疑為WE。對于出現典型臨床三聯征，并且可以找到明確維生素B1缺乏的誘因，可診斷為WE。但正如前文所述臨床上多數患者缺乏典型的三聯征，更多時候影像學檢查特別是MRI檢查以及實驗室維生素B1的檢測，能夠為最終診斷提供重要線索。

同時需要注意的是，WE的MRI特征和病變部位并不具有特異性，因此需要和MRI有相似改變的其他急性腦病相鑒別，尤其病史中沒有明顯硫胺素缺乏的誘因或神經系統癥狀不典型時，WE需與旁丘腦梗死綜合征、腦室腦炎、Miller Fisher綜合征、原發性腦淋巴瘤、Leigh氏綜合征、白塞氏病、多發性硬化、副腫瘤性腦炎、變異型克-雅氏病、嚴重的低磷酸鹽血癥及其他代謝性腦病鑒別[3]。有報道稱，對于非酒精性WE患者MRI的不典型病變，需要與甲硝唑誘導性腦病鑒別[18]。

6　治療及預后

WE是神經內科的一種急癥，任何治療延遲永久性神經功能損傷，應及時給予維生素B1治療。目前僅有一項不充分的隨機對照試驗對于治療劑量、給藥途徑、持續時間有較統一的認識[19]。EFNS對于WE的維生素B1治療提出了推薦意見[17]：(1) 在疑似或者確診患者中應用；(2) 推薦靜脈給予維生素B1200 mg 3次/d；(3) 在使用碳水化合物前予補充治療，繼之以正常飲食；(4) 治療應持續進行，直到臨床癥狀體征不能再改善。與非酒精性WE比較，酒精性WE需要補充更大劑量的維生素B1，且通常癥狀不能完全恢復。英國已經應用于臨床的一種維生素B混合針劑 (Pabrinex)，包括硫胺/維生素B1250 mg，維生素B24 mg、維生素B650 mg、尼克酰胺160 mg。有指南[20]建議對于擬診或確診WE，可給于Pabrinex兩支，3次/d，3～5 d。應當注意的是，如EFNS推薦所述，在補充維生素B1前應禁用葡萄糖，因為葡萄糖代謝會持續消耗體內缺乏的維生素B1，加重病情。鎂作為硫胺依賴性酶和神經化學遞質發揮正常功能的輔助因子，鎂缺乏可降低硫胺素的作用，故應補鎂治療。此時可以給與 35～50 mmol 硫酸鎂和1 L 0.9 %氯化鈉溶液 12～24 h內靜脈滴注[2]。

如不及時治療或治療不當，WE的自然病程可繼續進展，患者出現昏迷休克及心血管功能衰竭，提示預后不良。沒有或不規范治療的患者病死率可高達50%[21]，其余患者中多數進展為Korsakoff 綜合征，出現不可逆神經功能損傷。通常，眼肌麻痹最容易恢復，補充維生素B1后，共濟失調、精神障礙恢復較慢，多在數天至數周內改善[21]，但多數酒精性 WE患者遺留近事遺忘。

綜上所述，盡管EFNS已經發布了對于WE的診斷標準，但是因為其臨床表現的多樣性及不典型性，尤其是非酒精性WE近年的發病率逐漸增高，在臨床診治過程中，醫生的主觀經驗起著主要作用，因此極易出現漏診、誤診。而WE作為代謝性腦病，特別是急性期，經過早期治療，癥狀可以迅速好轉。因此，本文旨在通過對臨床該病的研究，提高廣大臨床醫生對該病的認識，在診治過程中避免進入誤區，減少該病病患的病死率和致殘率。

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1003-2754(2016)05-0479-02

R591.4

2015-11-20；

2016-03-08

(吉林大學白求恩第二醫院神經內科，吉林 長春130041)

韓艷秋，E-mail：yanqiu9@hotmail.com