尋求改善淋巴瘤轉(zhuǎn)歸的新突破

趙東陸 馬軍

尋求改善淋巴瘤轉(zhuǎn)歸的新突破

趙東陸 馬軍

當(dāng)?shù)貢r(shí)間6月3日～7日，美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)年會(huì)在芝加哥隆重召開(kāi)，這是世界上水平最高的臨床腫瘤學(xué)會(huì)議之一。今年的主題關(guān)注“集中智慧，攻克癌癥”。全球共有超過(guò)5萬(wàn)人參會(huì)。以中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）成員為代表的中國(guó)醫(yī)生共有800人赴美參加本屆年會(huì)，并分別在大會(huì)、主題會(huì)、專(zhuān)題會(huì)及壁報(bào)專(zhuān)場(chǎng)進(jìn)行交流。中國(guó)學(xué)者已融入了美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)年會(huì)中。美國(guó)副總統(tǒng)拜登在大會(huì)上報(bào)告了“美國(guó)抗癌的登月計(jì)劃（moonshot initiative）”。本屆會(huì)議可謂盛況空前，舉世矚目。近年來(lái)，惡性淋巴瘤，以及慢性淋巴細(xì)胞白血病的治療取得了非常大的進(jìn)步。本文擷取了本屆年會(huì)中惡性淋巴瘤的主要進(jìn)展進(jìn)行報(bào)告，慢性淋巴細(xì)胞白血病的最新進(jìn)展請(qǐng)見(jiàn)后續(xù)報(bào)道。

1 B細(xì)胞淋巴瘤

近些年，B細(xì)胞淋巴瘤取得了非常顯著的進(jìn)步，無(wú)論是初診的患者還是復(fù)發(fā)難治的患者，都獲得了很高的緩解率及無(wú)疾病長(zhǎng)期生存。因此，緩解后的維持治療就成為人們關(guān)注的焦點(diǎn)。本次會(huì)議上發(fā)布了多項(xiàng)關(guān)于維持治療的臨床研究。

StiL NHL7-2008 MAINTAIN研究是一項(xiàng)前瞻性、隨機(jī)、多中心Ⅱ期研究。研究方案為苯達(dá)莫司汀聯(lián)合利妥昔單抗（BR）一線治療，獲得緩解的套細(xì)胞淋巴瘤（MCL）患者，隨機(jī)被分為兩組，1組接受利妥昔單抗維持治療2年，另1組觀察。入選的患者分期必須是Ⅱ（有超過(guò)7 cm的腫塊）、Ⅲ期或Ⅳ期。主要研究終點(diǎn)是無(wú)進(jìn)展生存（PFS）期，次要研究終點(diǎn)包括緩解率、總生存（OS）期，至疾病進(jìn)展時(shí)間（TTP），無(wú)事件生存（EFS）和毒性反應(yīng)等。患者接受6個(gè)周期BR方案化療以及額外2個(gè)周期的利妥昔單抗治療。120例BR方案治療有效的患者隨機(jī)被分配到利妥昔單抗維持組（375mg/m2，每2個(gè)月1次，共2年，59例）和觀察組（61例）。兩組間者的特點(diǎn)基本相似。

結(jié)果顯示，中位年齡70歲，至分析時(shí)（2016年1月），中位隨訪時(shí)間54.2個(gè)月。兩組間PFS期無(wú)顯著性差異（P=0.130），利妥昔單抗維持治療組中位PFS期未達(dá)到，觀察組為54.7個(gè)月。兩組間OS期同樣無(wú)顯著性差異（P=0.271），利妥昔單抗維持治療組中位OS期為69.6個(gè)月，觀察組未出現(xiàn)。因此，尚需要更長(zhǎng)的隨訪時(shí)間，來(lái)判定患者是否能從利妥昔單抗維持治療中獲益。（摘要號(hào)7503）

利妥昔單抗聯(lián)合環(huán)磷酰胺/多柔比星/長(zhǎng)春新堿/潑尼松（R-CHOP）方案已經(jīng)成為彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。為了探討利妥昔單抗的最佳劑量和用藥時(shí)間，HOVON-Nordic淋巴瘤研究組設(shè)計(jì)了一項(xiàng)利妥昔單抗聯(lián)合每2周1次CHOP化療（R-CHOP-14）方案治療DLBCL后，用利妥昔單抗維持對(duì)比觀察等待的Ⅲ期臨床研究。本次會(huì)議上公布了首次隨機(jī)分組后的有效性結(jié)果。

共有575例Ⅱ～Ⅳ期DLBCL患者進(jìn)入該研究，隨機(jī)被分為對(duì)照組（286例，R-CHOP-14），試驗(yàn)組（289例，R-CHOP-14+R 375 mg/m2、d8）。通過(guò)正電子發(fā)射體層攝影（PET）/CT來(lái)判定療效。Deauville評(píng)分≤3分被視為完全緩解（CR）。主要研究終點(diǎn)是誘導(dǎo)治療后的CR率。結(jié)果顯示，大多數(shù)（57%）患者年齡校正國(guó)際預(yù)后指數(shù)（aaIPI）評(píng)分為中高危或高危。兩組患者的基線水平和疾病特點(diǎn)類(lèi)似。兩組CR率無(wú)顯著性差異（對(duì)照組84%對(duì)試驗(yàn)組82%，P=0.40）。≤65歲或＞65歲患者的CR率相同。中位隨訪49個(gè)月（最長(zhǎng)90個(gè)月），3年和5年的PFS率在對(duì)照組為74%和68%，在試驗(yàn)組為71%和61%（P=0.16）。年齡和性別對(duì)PFS無(wú)明顯影響。結(jié)論為，由此可以看出，早期強(qiáng)化方案R-CHOP-14+R治療DLBCL并不能提高患者的CR率和3年P(guān)FS率。利妥昔單抗維持治療是否能改善患者的OS和PFS仍需要更長(zhǎng)隨訪時(shí)間來(lái)評(píng)價(jià)。（摘要號(hào)7504）

2 中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）淋巴瘤

中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）淋巴瘤一直是治療的難點(diǎn)。臨床前研究證實(shí)，來(lái)那度胺對(duì)難治的中樞神經(jīng)系統(tǒng)DLBCL（CNS DLBCL）有效。因此，有學(xué)者設(shè)計(jì)了一項(xiàng)Ⅰ期臨床研究評(píng)價(jià)來(lái)那度胺單藥在難治的CNS非霍奇金淋巴瘤（NHL）中的安全性和有效性，如果來(lái)那度胺療效欠佳，可以使用利妥昔單抗治療。在一個(gè)獨(dú)立隊(duì)列中，進(jìn)一步評(píng)價(jià)復(fù)發(fā)CNS NHL挽救治療后應(yīng)用來(lái)那度胺維持治療的療效。

研究的主要終點(diǎn)是評(píng)估來(lái)那度胺10mg、20mg、30 mg治療難治CD20陽(yáng)性（CD20+）CNS非霍奇金淋巴瘤（NHL）的安全性和有效性。次要終點(diǎn)是評(píng)估來(lái)那度胺是否能通過(guò)血腦屏障、靜脈和鞘內(nèi)用利妥昔單抗的可行性以及在獨(dú)立隊(duì)列中應(yīng)用來(lái)那度胺維持治療復(fù)發(fā)CNS NHL患者的TTP。結(jié)果顯示，13例難治CNS DLBCL患者［8例原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤（PCNSL），5例繼發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤（SCNSL），中位年齡63歲］應(yīng)用該Ⅰ期研究方案，來(lái)那度胺單藥治療有8例獲得部分緩解（PR）以上反應(yīng)。4例患者來(lái)那度胺治療后維持CR的時(shí)間超過(guò)9個(gè)月，2例超過(guò)1.8年。

在獨(dú)立隊(duì)列中，12例復(fù)發(fā)CNS DLBCL挽救治療后應(yīng)用來(lái)那度胺單藥（5～10mg）維持治療。中位隨訪超過(guò)18個(gè)月，TTP的數(shù)據(jù)非常出色：5例患者持續(xù)緩解時(shí)間超過(guò)2年。10例復(fù)發(fā)CNS DLBCL采用局部放療或大劑量甲氨蝶呤（HD-MTX）聯(lián)合利妥昔單抗挽救治療后，來(lái)那度胺維持治療的TTP是那些只采用標(biāo)準(zhǔn)誘導(dǎo)和鞏固化療而未加用來(lái)那度胺維持治療的5倍（P＜0.01）。

結(jié)論為，來(lái)那度胺可以通過(guò)血腦屏障，并且復(fù)發(fā)的CNS DLBCL患者可以從來(lái)那度胺維持治療中獲益。（摘要號(hào)7502）

3 T細(xì)胞淋巴瘤

T細(xì)胞淋巴瘤[特別是外周T細(xì)胞淋巴瘤（pTNHL）]治療效果非常不令人滿意，患者常早期復(fù)發(fā)。較早的研究顯示，alemtuzumab聯(lián)合CHOP方案（A-CHOP）對(duì)復(fù)發(fā)pTNHL顯示出較好療效，本次會(huì)議發(fā)布了Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照的臨床研究ACT-2（A-CHOP對(duì)比CHOP治療老年pTNHL）的最終結(jié)果。共116例患者進(jìn)入該研究，隨機(jī)接受CHOP或A-CHOP方案治療，共6個(gè)療程。14天為1個(gè)療程，并且給予粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF）支持。A-CHOP方案需要嚴(yán)格監(jiān)測(cè)巨細(xì)胞病毒/EB病毒（CMV/EBV），并需要提前預(yù)防。研究擬達(dá)到的目標(biāo)是，A-CHOP方案能夠比CHOP方案提高15%的無(wú)事件生存（EFS）率。

結(jié)果顯示，在116例（中位年齡69歲，58%女性）患者中，血管免疫母細(xì)胞性T細(xì)胞淋巴瘤（AITL）占41%，pTNHL非特指型（pTNHL NOS）占39%，間變性大細(xì)胞淋巴瘤（ALCL）占6%，14%為其他類(lèi)型。

兩組治療完成率分別為：79%（CHOP組）和57%（A-CHOP組）。A-CHOP組患者更容易出現(xiàn)3～4級(jí)的血液學(xué)毒性（4級(jí)白細(xì)胞減少發(fā)生率為70%對(duì)54%，3～4級(jí)血小板減少發(fā)生率為19%對(duì)13%），這也導(dǎo)致ACHOP組≥3級(jí)感染的發(fā)生率也更高（40%對(duì)21%）。CHOP組CR率為43%，A-CHOP組CR率為60%，但是兩組3年的EFS率（CHOP組23%，A-CHOP組26%）、PFS率（CHOP組29%，A-CHOP組26%）和OS率（CHOP組56%，A-CHOP組38%）無(wú)差異。結(jié)論為，CHOP方案中加入alemtuzumab可提高老年pTNHL的緩解率，但由于治療相關(guān)毒性，并未能改善患者預(yù)后。因此，亟需尋找提高緩解率且不良反應(yīng)較小的新藥。（摘要號(hào)7500）

（本文轉(zhuǎn)載自《中國(guó)醫(yī)學(xué)論壇報(bào)》2016年6月23日B1版）

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