TLR4受體與銀屑病及過敏性紫癜皮膚病的研究進展

凌雅紅

TLR4受體與銀屑病及過敏性紫癜皮膚病的研究進展

凌雅紅

國內外研究表明TLR4在銀屑病和過敏性紫癜患者中的體內表達上調。TLRs信號過度活化時，激活機體內炎癥反應，導致炎性細胞大量浸潤及細胞因子過度釋放，可使體內Th1/Th2免疫應答失衡，干擾機體自身免疫耐受機制，導致免疫功能紊亂。本文對銀屑病和過敏性紫癜的與TLR4介導的免疫研究進展進行了綜述。

TLR4； 銀屑病； 過敏性紫癜

Toll樣受體（Toll-like receptors，TLRs）家族是一類天然免疫系統中的主要模式識別受體，在抵御微生物感染中扮演重要角色，介導天然免疫，并是連接天然免疫和獲得性免疫的橋梁。皮膚病中常見的銀屑病（psoriasis）和過敏性紫癜（henoeh-schonlein purpura）在發病誘因中均有微生物感染這一項。國內外研究表明，具有免疫介導作用的TLR4在上述疾病患者中的體內中均表達上調。本文將對TLR4與銀屑病和過敏性紫癜中的發病機制的研究進展展開綜述。

1　TLR4簡介

TLRs屬細胞表面信號轉導跨膜受體，能夠直接識別并結合病原相關分子模式，啟動宿主細胞內信號轉導途徑，促進細胞因子合成、激活 T細胞、調節Th1/Th2免疫應答的平衡，促發炎癥反應和促進抗原遞呈，從而調節機體的免疫狀態，維持內環境的穩定。

TLRs分子在正常狀態下，能在不同的免疫細胞中表達，對不同的刺激作用產生不同的應答反應，介導炎性反應，還可以促進T細胞的分化及成熟［1］，調節Thl、Th2型免疫應答。大多數TLRs的配體可誘導機體產生Thl型免疫應答，然而在某些條件下也可導致Th2型免疫應答。當TLRs信號過度活化時，通過接頭分子髓樣分化因子（MyD88）依賴途徑激活下游細胞因子介導急性炎癥反應，導致炎性細胞大量浸潤及細胞因子過度釋放，可干擾機體自身免疫耐受機制，自身抗體的產生，引發局部甚至全身免疫性疾病發生［2，3］。

自1997年發現第一個人Toll樣受體以來，迄今為止，已在哺乳動物中發現了至少10種 TLRs分子［4］。TLR4是人類發現的第1個TLR相關蛋白，是目前研究較多的基因之一，基因位于9q32-33，大小約為13 kb，包含3個外顯子，編碼222個氨基酸。TLR4它表達于幾乎所有的細胞系，在骨髓單核細胞中表達尤其多［5］。TLR4主要識別革蘭陰性菌的脂多糖（Lipopolysaccharide，LPS）、熱休克蛋白以及透明質酸等內源或外源性物質，通過依賴MyD88途徑，主要刺激活化核錄因子（NF-KB）及其他轉錄因子，從而產生TNF-ɑ，IL-6等多種炎性細胞因子。有研究顯示［6，7］，在調節Thl、Th2型免疫應答中TLR4途徑可能與Thl細胞的分化有關。

目前研究發現TLRs異常活化參與了多種自身免疫、過敏性疾病、炎癥性疾病等的發病，與TLR4基因多態性相關的自身免疫性疾病有:白塞病（BD）、多發性硬化癥（multiple sclerosis，MS）、克羅恩病（Crohn's disease，CD）等，其中皮膚病包括系統性紅斑狼瘡（SLE）、銀屑病 和過敏性紫癜（HSP）等［8］。

2　TLR4與銀屑病

2.1銀屑病的發病機制目前不明確，大部分學者認為是在遺傳基礎上細胞免疫介導的炎癥性、增生性皮膚病，有多種致炎因子與樹突狀細胞及中性粒細胞共同參與。感染是發病原因之一，尤其是鏈球菌在銀屑病發病中有著明確的促進銀屑病發病作用。

羅權等［9］的研究發現，尋常型銀屑病患者ASO陽性組TLR4表達水平明顯高于ASO陰性組，而且尋常型銀屑病TLR4的表達與鏈球菌感染呈正相關，說明TLR4在銀屑病發病機制中有著免疫與炎癥的信號轉導的介導作用。實驗研究表明［10，11］，進行期銀屑病患者的TLR4的表達明顯高于靜止期銀屑病組，TLR4的持續活化可以產生大量前炎性細胞因子，并誘發大量的炎癥細胞因子的產生，從而誘發銀屑病的炎癥反應，出現炎性皮損。

TLR4在正常皮膚基底層及棘層下部低表達，在銀屑病皮損區表皮全層表達，在銀屑病非皮損區主要在基底層及棘層下部表達。王愛民等［11］的實驗表明，銀屑病皮損區中TLR4、NF-KBp65、CCL20的表達同正常對照皮膚相比均明顯升高，在免疫組化的研究中發現，從銀屑病非皮損區到皮損區過渡中TLR4、NF -KBp65、CCL20的表達逐漸增強，與表皮的增厚，炎癥細胞浸潤的增多一致，揭示了皮損的發展過程。TLR4下游信號主要是活化NF-KB，活化的主要表現為NF-KBp65核轉位，其活化后可誘導一系列炎癥因子及趨化因子的表達，包括 TNF-ɑ，IL-6等［12，13］。Asadullah等［14］早在1999年就證實了TNF-ɑ，IL-6參與了銀屑病的啟動、維持和復發，TNF-ɑ是出現在炎癥的反應初期重要調節因子，很可能是銀屑病炎癥反應的始動因素；IL-6作為具有多種潛能的細胞因子和角質形成細胞的生長因子，銀屑病表皮的過度增生可能部分是因IL-6的過度產生導致［15］。TNF-ɑ，IL-6作為Th1型細胞因子的重要組成成分，且銀屑病主要是由Th1細胞介導的慢性炎癥性皮膚病［16］。TLR4途徑介導了銀屑病的Thl型細胞免疫紊亂，猜想TLR4或NF-kB激酶抑制劑等可使用于干擾銀屑病的發病。Wang等［17］使用NF-kB激酶抑制劑局部或系統應用干擾銀屑病鼠，發現NF-kB通路及NF-kB依賴性細胞因子被顯著抑制，減輕了皮損區免疫細胞的浸潤并明顯減少了角質形成細胞的增殖，證明了NF-kB信號途徑通過釋放大量細胞因子在銀屑病的發病中發揮樞紐作用，也為TLR4或NF-kB激酶抑制劑用于臨床治療銀屑病提供參考。

2.2TLR4與過敏性紫癜 過敏性紫癜（HSP）是一種全身廣泛性小血管炎為主要病理特征的變態反應性疾病，兒童常見。HSP發病機制仍未完全闡明，可能涉及T細胞功能改變、細胞因子分泌異常、炎癥介質的參與、凝血與纖溶機制紊亂、易感基因等多方面參與發病。既往認為感染是HSP發病的重要誘發因素，紫癜性腎炎（henoeh-schonlein purpuric nephritis，HSPN）的感染率可達70%以上［18］。在多種細菌、病毒、支原體感染后，異常增高的炎癥細胞因子/趨化因子或循環免疫復合物（CIC）參與其發病，患兒急性期體內存在明顯Th1/Th2免疫應答失衡，T細胞功能紊亂誘導產生的免疫復合物（immune complexes，ICs）可直接導致血管內皮損傷，亦可誘導細胞因子、細胞間黏附分子等表面黏附分子的產生和表達，促進免疫活性細胞黏附于血管內皮細胞，導致血管炎綜合征的發生［19-21］。

在炎癥反應中有重要介導作用的TLR4在HSP患者體內表達上調。常紅等［22］的實驗中，HSP患兒外周血單核細胞TLR4 mRNA及蛋白表達上調，HSP有腎損害組（HSPN）患兒的外周血單核細胞TLR4 mRNA及TLR4蛋白的表達均較HSP無腎損害組（NHSPN）更高。研究還發現HSPN有蛋白尿組的TLR4蛋白表達水平與患兒24 h尿蛋白定量呈正相關。提示TLR4活化可能參與HSP的免疫發病機制，TLR4的持續異常活化可能參與HSP、HSPN的發生、發展。高輝香等［23］實驗中，HSP患兒升高的TLR4蛋白表達與炎癥因子IL-4、IL-6水平均呈正相關，與血漿IFN-γ水平、IFN-γ/IL-4比值呈負相關，推測HSP患兒外周血單核細胞表面的TLR4接受外源性配體刺激后，通過MyD88依賴性信號通道激活下游信號轉導分子，促進炎癥細胞因子如IL-6等的釋放，參與HSP及HSP腎損傷的發生發展。

HSP患者體內Th1/Th2免疫應答失衡，表現為T細胞亞群功能失調及功能低下，T細胞過度活化，機體可能通過TLR4啟動固有免疫并進一步調節適應性免疫。TLR4與外源性配體結合后，激活TLRs信號轉導通路，促進炎癥因子如IL-6等的釋放，并通過多種機制導致Th2優勢活化，啟動以Th2為優勢的免疫應答，從而IL-4大量釋放、IFN-γ產生減少，引起Th1/ Th2失衡，導致HSP發病。當內源性配體持續活化，進一步激活TLR信號轉導途徑，TLR4持續過度活化，促進炎癥細胞因子、趨化因子和黏附分子等的大量釋放，誘發炎癥瀑布反應，導致了HSP腎損傷的發生和發展［24，25］。Coppo的研究中，腎臟足細胞（podocyte）經LPS刺激后，刺激分子B7-1的表達明顯上調，可能經過TLR4信號轉導途徑，促進足細胞重組肌動蛋白骨架裂孔膜的重新組裝，致使足細胞的足突相互融合，從而導致機體發生蛋白尿［26］。此外，研究表明不僅TLR信號通路在HSP腎病的發展中起介導作用，還可以介導其他類型感染性和非感染性的腎病的發生發展［27］。HSP患者體內TLR4及其信號轉導通路的紊亂，進一步闡明了HSP腎臟疾病發生、復發的機制，推測以TLR為靶點，抑制或激活TLR表達及阻斷TLR信號通路，有望成為治療HSP及HSP腎臟疾病的新手段［28］。

3　小結

綜上所述，TLRs在病理狀態下，信號過度活化激活下游細胞因子介導急性炎癥反應，導致炎性細胞大量浸潤及細胞因子過度釋放，干擾了機體自身免疫耐受機制，導致免疫功能紊亂，自身抗體的產生，引發局部甚至全身免疫性疾病發生，即銀屑病和過敏性紫癜的發生發展。銀屑病中TLR4活化NF-KB后，誘導一系列炎癥因子及趨化因子的表達，包括細胞因子TNF-ɑ，IL-6，使Thl型細胞免疫紊亂，表現在表皮的增厚，炎癥細胞浸潤的增多。HSP患者體內Th1/Th2免疫應答紊亂，誘導產生的免疫復合物可直接導致血管內皮損傷，以及誘導細胞因子、細胞間黏附分子等表面黏附分子的產生和表達，促進免疫活性細胞黏附于血管內皮細胞，導致血管炎綜合征的發生，而炎癥細胞因子、趨化因子和黏附分子等如IL-6的大量釋放，誘發炎癥瀑布反應，導致了HSP腎損傷的發生和發展。

深入研究TLR4及其信號轉導通路與銀屑病、過敏性紫癜發病機制的關系，不僅為進一步認識這兩種疾病的發生、復發機制提供新思路，還可能為這些疾病的治療提供新的方案:以TLR為靶點，抑制或激活TLR表達及阻斷TLR信號通路也有望成為銀屑病和過敏性紫癜的治療新手段。目前已知，TLR4拮抗劑E5564（Eritoran）和TAK-242目前正在進行III期臨床實驗。同時TLR通路的下游信號分子也被作為候選藥物，如接頭蛋白MyD88、Mal及激酶類IRAK、p38和JNK能夠拮抗TLR介導的炎癥反應。

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（收稿:2015-09-23）

Updates in receptor TLR4，and psoriasis and henoeh-schonlein purpura

LING Yahong.
Departement of Dematology，Bozhou People's，Anhui Bozhou 236800 China Corresponding author:LING Yahong，E-mail:Yh.ling@foxmail.com

［Abstract］Domestic and foreign researches showed that the expression level of TLR4 was up-regulated in the patients with psoriasis and henoeh-schonlein purpura.Over activated signals of TLRs can lead to inflammatory response in the body，cause infiltration of large number of inflammatory cells and over release of cell factors，which may interfere with the self immune tolerance mechanism of body and lead to immune function disorder，including the imbalance of Th1/Th2 immune response.The immune response induced by TLR4 in the development of psoriasis and henoeh-schonlein purpura was reviewed.

TLR4；psoriasi；henoeh-schonlein purpura

安徽省亳州市人民醫院，安徽亳州，236800

凌雅紅，E-mail:Yh.ling@foxmail.com