放射性肺損傷的中西醫治療進展

林賢雷 陳朝輝 林勝友

放射性肺損傷的中西醫治療進展

林賢雷1陳朝輝1林勝友2

放射性肺損傷；放射性肺炎；放射性肺纖維化；中西醫；臨床治療

放射性肺損傷（radiation-induced lung injury）是胸部腫瘤放療中最常見的并發癥，嚴重影響腫瘤患者的正常治療和生活質量，也是主要的放療劑量限制性因素[1]；臨床上一般表現為早期的放射性肺炎和后期的放射性肺纖維化。放射性肺炎一般發生在放療后幾個小時內，但是其臨床癥狀和影像學特征在放療后數周乃至數月都可能不會出現；放射性肺纖維化是放射性肺損傷進程的最終階段，是胸部腫瘤放射治療后最嚴重的并發癥，嚴重影響患者的呼吸功能，縮短生存時間。本文就近年來中西醫治療放射性肺損傷文獻綜述如下。

1 發病機制

目前研究認為,放射性肺損傷主要是由肺泡上皮細胞、炎癥細胞以及成纖維細胞等的相互作用而形成的[2-4]。肺組織受到放射線的照射，一方面大量免疫細胞募集，分泌炎癥因子和生長因子，參與炎癥及纖維化過程[5]，形成早期的放射性肺炎。另一方面，肺泡上皮細胞受損凋亡，肌成纖維細胞和纖維母細胞聚集增殖，分泌膠原蛋白、纖連蛋白以及其他基質蛋白[6-7]，形成瘢痕修復，是導致肺組織發生纖維化病理改變的核心過程[8-10]。炎癥因子中以TNF-α、IL-1、CRP等尤為重要。生長因子中TGF-β是誘發放射性肺炎的關鍵因素[11]，其TGF-β/Smad信號通路已被證實是作為放射性肺炎的發生過程中的調控通路[12]。另外，放射誘導的旁觀者效應（radiation-induced bystander effect，RIBE）也會使細胞出現諸如細胞死亡、基因突變、染色體不穩定等類似于直接受放射的細胞所出現的反應[13]。

從中醫的角度看，放射線束屬“熱毒燥邪”,熱毒直中肺臟，灼傷肺津，致肺氣失宣，氣陰（津）兩虛；隨之，熱邪煉津成痰，阻滯肺絡，肺絡不通，痰瘀互結。出現呼吸急促、吞咽困難、胸悶胸痛、干咳少痰、氣急難平、甚者呼吸困難等相關癥狀。其病因為“熱毒燥邪”，病機演變過程為熱毒壅盛（急性期）-氣陰（津）虧虛（遷延不愈期）-痰瘀互結（后期）,瘀、熱、痰內結為病理結果。急性期屬中醫“咳嗽”范疇，遷延期及后期大致類屬于中醫“肺痿”范疇。

2 治療

2.1 西醫治療

2.1.1 采用不同的分割計量放射性肺炎的發生率會隨著照射面積和照射劑量的增加而增加[14]。三維適形放療的出現，一定程度上降低了放射性肺炎的發生率。有數據顯示，肺平均劑量每增加20Gy，放射性肺炎的發生率就增加20%[14]。根據歐洲癌癥治療研究組織（EORTC）建議，在非小細胞肺癌同步放化療過程中，肺平均劑量應為20Gy和等劑量曲線所包繞的靶區體積的35%[15-16]。

2.1.2 激素類糖皮質激素為治療放射性肺炎急性期的常用藥物，可抑制由細胞因子介導的炎性反應，在早期能夠減輕肺實質細胞的損害和微血管的改變，減輕肺泡內水腫，有效率可達80%[17]。目前臨床上常使用的糖皮質激素有：潑尼松、潑尼松龍、甲基潑尼松龍、地塞米松、氫化可的松、倍他米松等[18]。常規采用大劑量腎上腺皮質激素，連續使用數周，同時給予抗生素、支氣管擴張劑等藥物治療，必要時可給予對癥治療，如吸氧，使患者癥狀得以控制[19]。但對放射性肺炎無預防作用，且副作用較多，包括停藥后輕微的上呼吸道感染、甚至無明顯誘因下，出現肺部炎癥復發，往往陷入肺炎復發——糖皮質激素控制-再復發-再糖皮質激素控制的循環；隨著治療次數的增加（糖皮質激素長期使用及抗生素的升級），治療相關的副作用明顯增加，易致二重感染，消化性潰瘍、免疫抑制、股骨頭壞死等嚴重的糖皮質激素副作用；同時盡管使用糖皮質激素，仍有相當部分患者不能有效控制肺損傷的發展，出現肺纖維化，生活質量下降、生存期縮短，故不宜長期使用。

2.1.3 活性氧清除劑阿米福汀（Amifostine，WR2721，氨基丙氨乙基硫代磷酸酯）是目前最有前景的放射性肺炎的預防藥物，臨床應用廣泛。有研究表明，阿米福汀可以降低TGF-β和TNF-α在肺組織接受放療后的表達量，減緩肺組織的纖維化，并且不影響正常細胞的凋亡[20]。Komaki等[21]研究結果顯示，阿米福汀可以使肺癌放療過程中嚴重的放射性食管炎和放射性肺炎的發生率降低19%和16%。而后Antonadou等[22]也做了類似研究，在他們的研究結果中，阿米福汀組肺癌患者嚴重放射性食管炎和放射性肺炎的發生率僅為對照組的20%和33.3%。還原性谷胱甘肽（glutathione）是人體自身合成的一種三肽，由谷氨酸、半胱氨酸和甘氨酸殘基組成，含有巰基。它能與自由基結合，加速自由基代謝，也能與氧自由基結合，防止細胞損傷[23]。

2.1.4 細胞因子抑制劑當前IL-6、TGF-β、TNF-α等為研究的主要熱點。Anseher等[24]給予SD大鼠抗TGF-β1受體抑制劑，在照射26周后可減少肺功能損害。Rabbani等[25]用30Gy X射線照射大鼠右全肺，并注入可溶性TGF-βⅡ型受體，照后4周活性TGF-βⅡ水平與單純照射組相比均低。研究結果顯示可溶性TGF-βⅡ型受體可降低放射性肺炎的發生。Ogata等[26]在給小鼠照射21Gy后，腹腔內給予小鼠抗IL-6單克隆抗體，可暫時抑制IL-6釋放，但IL-6水平后期仍會升高。Ogata等[26]的研究提示我們可以通過改變IL-6的給藥時間來達到治療放射性肺炎的效果。Wang[27]的研究發現，肝細胞生長因子修飾的骨髓間充質干細胞（MSCs-HGF）可以減少TNF-α、IL-6等的表達，增加促炎細胞的分泌，減少TGF-β、I型膠原蛋白（Col1a1）和III型膠原蛋白（Col3a1）的表達，抑制向肺纖維發展。

2.1.5 化療方案的選擇Jun Dang等[28]將369個III期非小細胞肺癌經過放療的患者分為兩組，其中接受同步放化療的有262個，接受序貫放化療的有107個，其中接受DP（多西他賽/順鉑）方案同步放化療、NP（長春瑞濱/順鉑）方案同步放化療，和序貫放化療組，結果大于2級不良事件發生概率分別為39.7%、31%和33.6%，大于三級不良事件發生概率分別為18.4%、9.5%和11.2%，DP方案三級不良事件以上發生的概率明顯比NP高（P=0.04）。

2.1.6 物理干預Bakkal等[29]在大鼠進行照射前，對其腹腔給予低劑量臭氧預處理，發現可以降低肺丙二醛的水平，提高肺超氧化物歧化酶活性（SOD），下調TNF-α和IL-1β的表達。這說明，低劑量的臭氧氧化預處理可以提高肺組織抵抗放射線的能力，降低放射性肺炎的發生率。

2.2 中醫治療在西醫臨床治療放射性肺損傷尚欠缺乏標準有效的治療手段，而中醫因其獨到的辨證論治，治療放射性肺損傷有一定的優勢，體現在減毒、提高生活質量、改善預后等方面。中醫治療放射性肺損傷的治療原則主要為清熱解毒法，但根據疾病所處的分期及臨床表現的不同，治法也有側重。

2.2.1 急性期臨床癥狀以咳嗽，咳黃痰，氣急，口渴，偶有高熱，舌紅，苔黃，脈數等為表現。證屬熱毒壅盛，治宜清熱解毒，降氣平喘。林勝友等[30]研究發現,放射治療患者加用麻杏石甘湯治療后，肺損傷改善情況、癥狀療效及X線胸片療效均明顯優于僅使用激素、抗生素之對照組。王建中等[31]使用銀翹散、白虎湯、清營湯、犀角地黃湯等合成加減，同時予以西醫常規治療，治療組有效率優于對照組（P＜0.05）。孟玲玲等[32]研究發現中藥單藥苦參主要有效成分苦參堿能減輕小鼠放射性肺損傷。另有中成藥痰熱清注射液（成分為黃芩、熊膽粉、山羊角、金銀花、連翹等）對TNF-α、TGF-β、MMP-9等致炎和致纖維化因子的表達有抑制作用，可以減急性放射性肺炎的炎癥反應和延緩放射性肺炎纖維化的進展，從而達到防治放射性肺損傷[33-34]。目前，對于放射性肺損傷急性期中醫藥的應用，主要是配合西藥，提高療效，減輕西藥副作用，改善患者生活質量。

2.1.2 遷延不愈期臨床癥狀以干咳、或咯血，胸痛，夜寐不安，潮熱盜汗，大便偏干，舌紅絳，少苔或無苔，脈細數等為表現。證屬氣陰虧虛，治宜滋陰清熱，補肺益氣。沈玫等[35]用百合固金湯治療慢性放射性肺炎患者23例，總有效率為78.13%。劉建軍等[36]研究顯示，麥門冬湯能明顯降低放射性肺損傷大鼠組織TNF-α、TGF-β蛋白表達。吳金平[37]使用清燥救肺湯治療放射性肺損傷，治療組有效率96.7%，優于對照組有的85%（P＜0.05）。李靜等[38]使用益氣養陰方（由生地、生黃芪、黨參、麥冬、玄參、北沙參、南沙參、金銀花、生甘草等組成）治療放射性肺損傷，實驗組較對照組TGF-β含量下降（P＜0.05）。奚蕾等[39]研究發現中藥單藥黃芪通過降低放療患者TNF-α、ET等含量而治療放射性肺損傷。另有中成藥康艾注射液（由黃芪、人參、苦參素等組成），具有益氣扶正，增強機體免疫功能的作用。馬建青等[40]研究發現，均給予抗生素及化痰、平喘、吸氧等對癥治療的基礎上，實驗組采用康艾注射液治療，對照組采用糖皮質激素治療，實驗組在癥狀改善和療效方面，均優于對照組。放射性肺損傷遷延不愈期中中醫藥的應用，主要是為了提高患者免疫力，減輕西藥副作用，改善患者生活質量，延緩疾病的進程。

2.2.3 后期臨床癥狀以干咳少痰或無痰，偶有咯血，色暗紅，胸中憋悶刺痛，氣促，動則尤甚，口唇黯紫，舌黯或有瘀斑，苔薄，脈弦細或細澀等為表現。證屬痰瘀互結，治宜活血化瘀，祛痰通絡。林明雄等[41]研究發現，涼血活血方（由生地、川芎、牡丹皮、桃仁、莪術、地龍、連翹等組成）對放射性肺炎致纖維化因子TGF-β的表達有抑制作用。劉欣等[42]的研究顯示，益氣活血方（由黃芪、黨參、白術、茯苓、丹參、雞血藤、地龍、川芎、當歸、苦參、香附、麥冬、枇杷葉、紫金牛等組成）能降低放射性肺損傷大鼠的ET-1表達及分泌，促進γ-IFN的表達及分泌，具有減輕早期放射性肺炎和后期放射性肺纖維化的作用，對放射性肺損傷具有較好的防治作用。謝叢華等[43-44]研究發現中藥當歸能下調TGF-β、TNF-α而治療放射性肺損傷。呂晶晶等[45]用川芎嗪注射液對胸部惡性腫瘤患者放療后的治療發現治療組放射性肺損傷的發生率均低于對照組。放射性肺損傷后期中醫藥的應用價值主要在于減輕患者癥狀，提高患者生活質量。

3 結語

綜上所述，放射性肺損傷是胸部放療中常見且不易控制的并發癥，且無特效的治療措施。目前臨床上西醫對于放射性肺損傷的治療主要是預防和對癥處理等，有一定的療效。而中醫藥對放射性肺損傷的治療，根據中醫獨有的“辨證論治”原則，以及毒副反應小、減輕西藥副作用等特點，可配合西藥提高療效。目前中藥的介入往往在放射性肺損傷出現癥狀后，而無預防和早期干預措施，且中藥治療放射性肺損傷的作用機制尚不明確，隨著分子生物學、免疫學以及基礎研究的進展，中藥在預防和早期干預放射性肺損傷的應用以及作用機制急需更多深入的研究。

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（收稿：2016-03-19修回：2016-06-02）

國家自然基金資助項目（No.81174246）；浙江省自然基金資助項目（No.LY15H290002）

1浙江中醫藥大學（杭州310053）2杭州市腫瘤醫院放射科（杭州310002）

林賢雷，Tel：15869133503