左室射血分數(shù)保留心衰的研究進展

石衍梅，尉若川，李 虹

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左室射血分數(shù)保留心衰的研究進展

石衍梅1，尉若川1，李 虹2

近年來多項住院病人回顧性分析表明，左室射血分數(shù)保留心衰病人占心力衰竭病人總數(shù)的40%～70%，因此，我國左室射血分數(shù)保留心衰病人至少有500萬人，嚴重影響了我國人民的生活質量及壽命，同時也耗費大量財力，所以防治左室射血分數(shù)保留心衰勢在必行。本研究從病因、發(fā)病機制、診斷和治療等方面介紹左室射血分數(shù)保留心衰的最新研究進展。

左室射血分數(shù)保留性心衰；病因；發(fā)病機制；診斷；療效評定

依據左室射血分數(shù)(LVEF)，心衰可分為LVEF降低的心衰(heart failure with reduced left ventricular ejection fraction，HFREF)和LVEF保留的心衰(heart failure with preserved ejection fraction，HFPEF)。指南中將傳統(tǒng)意義上的舒張性心衰改為HFPEF。LVEF是心衰病人分類的重要指標，也與預后及治療反應相關。LVEF保留或正常的情況下收縮功能仍可能是異常的，部分心衰病人收縮功能異常和舒張功能異常可以共存。

1 病因及發(fā)生機制

2014心衰指南指出[1]：我國部分地區(qū)醫(yī)院，對10 714例心衰病人的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，HF-PEF所患基礎疾病：心房顫動、高血壓病、冠心病、糖尿病分別占56.1%、66.7%、47.3%和21.1%。其他較為常見的病因有心肌炎、腎炎和先天性心臟病等。袁靜[2]對328例住院病人回顧分析中發(fā)現(xiàn)，HFPEF病人年齡更大，女性及高血壓更多；陳舊性心梗、擴張性心肌病、房顫及急性心力衰竭比例均低于對照組，有統(tǒng)計學意義。這是由于女性年齡老化對舒張功能影響更加敏感，基礎疾病多為高血壓病、糖尿病，并常有冠狀動脈疾病或心房顫動[3]。年齡老化使心臟和大血管彈性降低，引起收縮壓升高和心肌僵硬度增加，所以對心室充盈特征的影響比射血分數(shù)更大。β受體密度降低和周圍血管擴張降低可以加重心肌纖維化、舒張和順應性降低，從而導致心室充盈速率減低。王紅英等[4]認為心肌細胞凋亡使心肌細胞大量喪失，當心肌細胞數(shù)量減少到一定程度，導致心肌的收縮功能不可逆地下降，必然會引起心力衰竭進行性惡化。梁先敏[5]認為Fas與Fas配體(FasL)結合后可以進一步激活Caspase蛋白酶家族、Bcl-2家族等凋亡相關基因，從而誘導細胞凋亡。因此，阻斷這兩個關鍵過程是心衰有效預防和治療的基礎。二是神經內分泌系統(tǒng)腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)和交感神經系統(tǒng)興奮。研究表明醛固酮可以影響心肌重構，其獨立影響心肌細胞外基質的促進纖維增生，且這種影響疊加于血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)的作用[6]。心臟舒張功能不全的機制大體分為兩類[7]：一是能量供應不足使鈣離子回攝入肌漿網及泵出胞外的耗能過程受損，導致主動舒張功能障礙。有研究證明[8]，心肌細胞內存在Ca2+超負荷，Ca2+超負荷導致心力衰竭的機制包括：舒張期Ca2+濃度持續(xù)升高使Ca2+與肌鈣蛋白不能解離，造成整個舒張期心肌持久性收縮即心肌攣縮；胞漿內Ca2+濃度升高可激活細胞內的一系列依賴Ca2+的ATP酶，使ATP降解增加。張運[9]認為，SRCa2+-ATPase活性減低、SRSERCA2a mRNA轉錄和蛋白質表達減低以及細胞膜L型Ca2+通道m(xù)RNA轉錄減低是導致細胞內Ca2+超負荷和舒張性心衰發(fā)生的主要分子生物學機制。二是心室肌順應性減退及充盈障礙，主要見于心室肥厚，如高血壓及肥厚型心肌病，心室充盈壓明顯增高，當左心室舒張末壓過高時，肺循環(huán)出現(xiàn)高壓和淤血，導致舒張性心功能不全。心室僵硬形成的重要進程為膠原交聯(lián)和膠原亞型轉換的改變。膠原改變的血清學標志物水平與舒張功能不全的嚴重性相關，基質重構、纖維化與舒張性心衰之間的關系尤為顯著[10]。新近研究證實肥厚型心肌病的心肌纖維化主要由非肌細胞增殖引起，在轉化生長因子-β的影響下，導致舒張功能不全心衰[11]。

2 診斷及療效評價

有研究將舒張早期二尖瓣血流速度與舒張早期二尖瓣環(huán)運動速度的比值(E/E’)與E/A在舒張性心衰的診斷率進行比較，結果顯示E/E’診斷率明顯高于E/A[12]。E/E′與心室充盈壓相關，是一項用于估測左室充盈壓或肺毛細血管楔壓的新指標[13]。ASE指南中建議[14]用左室容積指數(shù)(LAVI)來衡量左房大小，左房增大的最低標準為：LAVI 29 mL/m2為左房輕度增大，40 mL/m2左房重度增大。有研究表明[15]，當LAVI臨界值為29 mL/m2，陰性預測值高，可用于排除診斷，當LAVI臨界值為40 mL/m2，陽性預測值高，可用于明確診斷。DHF病人的超敏C反映蛋白明顯升高，且與病情的嚴重程度有相關性，但它對診斷的意義有待進一步研究[16]。

診斷左室射血分數(shù)保留心衰時先排除類似心衰癥狀且LVEF正常的疾患。在評價左室舒張功能的各種方法中，心導管測量左室舒張末壓(LVEDP)仍被作為“金標準”，但因其檢查具有操作復雜、創(chuàng)傷性、易產生并發(fā)癥及價格昂貴等特點，難以在臨床實際中得到廣泛應用。而超聲心動圖的相關檢查可以間接反映出心室舒張功能，且因此項檢查方便、無創(chuàng)傷性、易于接受，目前已得到廣泛應用。因此評價舒張功能的指標中，E/E、左室容積指數(shù)可較好反映心室舒張功能，可作為確定與排除舒張性心衰的診斷指標；E/A單獨用于評價左室舒張功能價值有限，需聯(lián)合其他指標才能確定；腦鈉肽(BNP)主要用于排除舒張性心衰。在心力衰竭發(fā)生發(fā)展的過程中，神經內分泌因素起主導作用，交感神經系統(tǒng)、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的激活及內皮素、腫瘤壞死因子-α等細胞因子的介入是心衰重要的病理生理機制。所以去甲腎上腺素、腎素、血管緊張素Ⅱ、醛固酮、內皮素-1、腫瘤壞死因子-α等也可作為觀察指標。

3 治 療

HFPEF的防治策略仍以“源頭干預”與“上游防治”為主，即加強早期干預，特別是針對可能增加HFPEF發(fā)生率的危險因素。積極控制血壓，改善心率不齊癥狀，降低肥胖、糖尿病等導致左室舒張功能異常的危險因素。目前，心衰治療的主要手段仍是藥物治療，常用的治療藥物包括：利尿劑、醛固酮受體拮抗劑、ACEI/ARB、β受體阻滯劑、鈣離子通道阻滯劑，可根據病人病情加用他汀類、能量代謝藥物、伊伐布雷定、中醫(yī)中藥等藥物輔助治療等。

目前尚無一種藥物有足夠證據可以改善舒張性心衰病人預后，《2012ESC心衰治療指南》[17]指出，利尿劑可以改善HFPEF癥狀，但是單獨長期使用利尿劑不能維持臨床穩(wěn)定，因此應用要嚴格控制用藥劑量，積極監(jiān)測血壓、腎功能、電解質等影響因素。ACEI類藥物是治療心衰的首選藥物，也是循證醫(yī)學證據最多的藥物，大規(guī)模臨床試驗證實能降低心衰病人的死亡率，指南推薦為Ⅰ類推薦A級證據，沒有禁忌證病人應終身服藥[18]。ARB類藥物與ACEI類藥物作用相似，近些年對此類藥物的研究受到的關注逐漸增多，多項研究表明ARB顯著降低了病死率、再住院率，改善癥狀及生活質量[19]。β受體阻滯劑可以保護心肌β受體，使受累心肌得以功能恢復和休養(yǎng)生息，從而達到降低病人病死率和改善預后作用[20]。李虹等[21]認為，臨床上讓病人減低心臟充盈壓來減輕HFPEF癥狀是有益的，通過各種方法減慢心率(尤其是運動時心率)同樣使病人獲益。Zannad等[22]研究發(fā)現(xiàn)，醛固酮受體拮抗劑可降低心衰病人心臟猝死率，醛固酮可以改善心肌重構，降低心肌細胞外促進心肌纖維增生的影響，并且它是獨立疊加于血管緊張素Ⅱ作用的。

新藥研究：托伐普坦[23]治療高容或等容性低鈉血癥伴心力衰竭，改善病人水鈉潴留癥狀，伴頑固性水腫或低鈉血癥病人療效更顯著。瑞舒伐他汀[24]能夠改善舒張性心力衰竭病人心功能，安全且療效顯著。常規(guī)治療基礎上加用卡維地洛可以明顯改善舒張性心力衰竭病人的病情[25]。中國和歐洲指南均指出，伊伐布雷定的適應證是已使用ACEI、ARB和醛固酮拮抗劑之后，基礎心率仍>70次/min，癥狀改善不夠滿意的病人(Ⅱa類推薦)，或不能耐受β受體阻滯劑的病人(Ⅱb類推薦)，可降低因心衰再住院率(Ⅱa，B)；亦可替代用于不能耐受β受體阻滯劑的病人(Ⅱb)[26]。伊伐布雷定是唯一一類能改善心力衰竭預后而不屬于神經內分泌抑制劑的藥物，這也證明了減慢心率治療對心衰有效。在舒張性心力衰竭病人臨床治療過程中，以常規(guī)治療為基礎增加使用注射用左卡尼汀，臨床效果顯著，不良反應發(fā)生率低，安全性高[27]。田野等[28]在觀察芪藶強心膠囊治療舒張性心力衰竭的臨床療效治療中發(fā)現(xiàn)，治療組臨床療效及中醫(yī)證候療效總有效率明顯提高，與對照組比較有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。治療后，BNP明顯降低，治療組自身治療前后比較及兩組治療后比較均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。常規(guī)治療配合口服芪藶強心膠囊治療舒張性心衰療效確切，優(yōu)于單純常規(guī)治療效果。

4 研究與展望

《中國心力衰竭診斷及治療指南2014》的發(fā)布，心衰問題再次受到關注，也為心衰的診療提供了指導和依據，不過未來仍有很多問題有待解決。心衰A、B階段病人就診率低，誤診率高。前心衰階段的不能控制好原發(fā)病，血壓、血糖達標率低，未能早期干預心衰的發(fā)生，使得HFPEF發(fā)病率逐年上升。目前仍缺乏一種可靠的手段來預先檢測出無癥狀病人。HFPEF早期超聲診斷方法仍未被廣泛應用，很多患有HFPEF的未能得到及時診治。在HFPEF病理生理方面的認識還不夠，特別是在神經內分泌變化、心肌功能、基因組、蛋白組等領域機制尚未明了，仍需深入研究。很多新藥仍需要大規(guī)模臨床試驗證據，大多數(shù)的中醫(yī)研究還停留在療效觀察上。

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(本文編輯王雅潔)

山東省醫(yī)藥衛(wèi)生科技發(fā)展計劃項目(No.2011BJZD02)

1.山東中醫(yī)藥大學( 濟南 250014)；2.山東省千佛山醫(yī)院

李虹，E-mail：lihong7752@medmail.com.cn

R541.6 R256.2

A

10.3969/j.issn.1672-1349.2016.15.015

1672-1349(2016)15-1744-03

2015-11-10)