左室射血分?jǐn)?shù)保留心衰的研究進(jìn)展

石衍梅，尉若川，李 虹

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左室射血分?jǐn)?shù)保留心衰的研究進(jìn)展

石衍梅1，尉若川1，李 虹2

近年來(lái)多項(xiàng)住院病人回顧性分析表明，左室射血分?jǐn)?shù)保留心衰病人占心力衰竭病人總數(shù)的40%～70%，因此，我國(guó)左室射血分?jǐn)?shù)保留心衰病人至少有500萬(wàn)人，嚴(yán)重影響了我國(guó)人民的生活質(zhì)量及壽命，同時(shí)也耗費(fèi)大量財(cái)力，所以防治左室射血分?jǐn)?shù)保留心衰勢(shì)在必行。本研究從病因、發(fā)病機(jī)制、診斷和治療等方面介紹左室射血分?jǐn)?shù)保留心衰的最新研究進(jìn)展。

左室射血分?jǐn)?shù)保留性心衰；病因；發(fā)病機(jī)制；診斷；療效評(píng)定

依據(jù)左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)，心衰可分為L(zhǎng)VEF降低的心衰(heart failure with reduced left ventricular ejection fraction，HFREF)和LVEF保留的心衰(heart failure with preserved ejection fraction，HFPEF)。指南中將傳統(tǒng)意義上的舒張性心衰改為HFPEF。LVEF是心衰病人分類的重要指標(biāo)，也與預(yù)后及治療反應(yīng)相關(guān)。LVEF保留或正常的情況下收縮功能仍可能是異常的，部分心衰病人收縮功能異常和舒張功能異常可以共存。

1 病因及發(fā)生機(jī)制

2014心衰指南指出[1]：我國(guó)部分地區(qū)醫(yī)院，對(duì)10 714例心衰病人的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，HF-PEF所患基礎(chǔ)疾病：心房顫動(dòng)、高血壓病、冠心病、糖尿病分別占56.1%、66.7%、47.3%和21.1%。其他較為常見的病因有心肌炎、腎炎和先天性心臟病等。袁靜[2]對(duì)328例住院病人回顧分析中發(fā)現(xiàn)，HFPEF病人年齡更大，女性及高血壓更多；陳舊性心梗、擴(kuò)張性心肌病、房顫及急性心力衰竭比例均低于對(duì)照組，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這是由于女性年齡老化對(duì)舒張功能影響更加敏感，基礎(chǔ)疾病多為高血壓病、糖尿病，并常有冠狀動(dòng)脈疾病或心房顫動(dòng)[3]。年齡老化使心臟和大血管彈性降低，引起收縮壓升高和心肌僵硬度增加，所以對(duì)心室充盈特征的影響比射血分?jǐn)?shù)更大。β受體密度降低和周圍血管擴(kuò)張降低可以加重心肌纖維化、舒張和順應(yīng)性降低，從而導(dǎo)致心室充盈速率減低。王紅英等[4]認(rèn)為心肌細(xì)胞凋亡使心肌細(xì)胞大量喪失，當(dāng)心肌細(xì)胞數(shù)量減少到一定程度，導(dǎo)致心肌的收縮功能不可逆地下降，必然會(huì)引起心力衰竭進(jìn)行性惡化。梁先敏[5]認(rèn)為Fas與Fas配體(FasL)結(jié)合后可以進(jìn)一步激活Caspase蛋白酶家族、Bcl-2家族等凋亡相關(guān)基因，從而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。因此，阻斷這兩個(gè)關(guān)鍵過(guò)程是心衰有效預(yù)防和治療的基礎(chǔ)。二是神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)和交感神經(jīng)系統(tǒng)興奮。研究表明醛固酮可以影響心肌重構(gòu)，其獨(dú)立影響心肌細(xì)胞外基質(zhì)的促進(jìn)纖維增生，且這種影響疊加于血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)的作用[6]。心臟舒張功能不全的機(jī)制大體分為兩類[7]：一是能量供應(yīng)不足使鈣離子回?cái)z入肌漿網(wǎng)及泵出胞外的耗能過(guò)程受損，導(dǎo)致主動(dòng)舒張功能障礙。有研究證明[8]，心肌細(xì)胞內(nèi)存在Ca2+超負(fù)荷，Ca2+超負(fù)荷導(dǎo)致心力衰竭的機(jī)制包括：舒張期Ca2+濃度持續(xù)升高使Ca2+與肌鈣蛋白不能解離，造成整個(gè)舒張期心肌持久性收縮即心肌攣縮；胞漿內(nèi)Ca2+濃度升高可激活細(xì)胞內(nèi)的一系列依賴Ca2+的ATP酶，使ATP降解增加。張運(yùn)[9]認(rèn)為，SRCa2+-ATPase活性減低、SRSERCA2a mRNA轉(zhuǎn)錄和蛋白質(zhì)表達(dá)減低以及細(xì)胞膜L型Ca2+通道m(xù)RNA轉(zhuǎn)錄減低是導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)Ca2+超負(fù)荷和舒張性心衰發(fā)生的主要分子生物學(xué)機(jī)制。二是心室肌順應(yīng)性減退及充盈障礙，主要見于心室肥厚，如高血壓及肥厚型心肌病，心室充盈壓明顯增高，當(dāng)左心室舒張末壓過(guò)高時(shí)，肺循環(huán)出現(xiàn)高壓和淤血，導(dǎo)致舒張性心功能不全。心室僵硬形成的重要進(jìn)程為膠原交聯(lián)和膠原亞型轉(zhuǎn)換的改變。膠原改變的血清學(xué)標(biāo)志物水平與舒張功能不全的嚴(yán)重性相關(guān)，基質(zhì)重構(gòu)、纖維化與舒張性心衰之間的關(guān)系尤為顯著[10]。新近研究證實(shí)肥厚型心肌病的心肌纖維化主要由非肌細(xì)胞增殖引起，在轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β的影響下，導(dǎo)致舒張功能不全心衰[11]。

2 診斷及療效評(píng)價(jià)

有研究將舒張?jiān)缙诙獍暄魉俣扰c舒張?jiān)缙诙獍戥h(huán)運(yùn)動(dòng)速度的比值(E/E’)與E/A在舒張性心衰的診斷率進(jìn)行比較，結(jié)果顯示E/E’診斷率明顯高于E/A[12]。E/E′與心室充盈壓相關(guān)，是一項(xiàng)用于估測(cè)左室充盈壓或肺毛細(xì)血管楔壓的新指標(biāo)[13]。ASE指南中建議[14]用左室容積指數(shù)(LAVI)來(lái)衡量左房大小，左房增大的最低標(biāo)準(zhǔn)為：LAVI 29 mL/m2為左房輕度增大，40 mL/m2左房重度增大。有研究表明[15]，當(dāng)LAVI臨界值為29 mL/m2，陰性預(yù)測(cè)值高，可用于排除診斷，當(dāng)LAVI臨界值為40 mL/m2，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值高，可用于明確診斷。DHF病人的超敏C反映蛋白明顯升高，且與病情的嚴(yán)重程度有相關(guān)性，但它對(duì)診斷的意義有待進(jìn)一步研究[16]。

診斷左室射血分?jǐn)?shù)保留心衰時(shí)先排除類似心衰癥狀且LVEF正常的疾患。在評(píng)價(jià)左室舒張功能的各種方法中，心導(dǎo)管測(cè)量左室舒張末壓(LVEDP)仍被作為“金標(biāo)準(zhǔn)”，但因其檢查具有操作復(fù)雜、創(chuàng)傷性、易產(chǎn)生并發(fā)癥及價(jià)格昂貴等特點(diǎn)，難以在臨床實(shí)際中得到廣泛應(yīng)用。而超聲心動(dòng)圖的相關(guān)檢查可以間接反映出心室舒張功能，且因此項(xiàng)檢查方便、無(wú)創(chuàng)傷性、易于接受，目前已得到廣泛應(yīng)用。因此評(píng)價(jià)舒張功能的指標(biāo)中，E/E、左室容積指數(shù)可較好反映心室舒張功能，可作為確定與排除舒張性心衰的診斷指標(biāo)；E/A單獨(dú)用于評(píng)價(jià)左室舒張功能價(jià)值有限，需聯(lián)合其他指標(biāo)才能確定；腦鈉肽(BNP)主要用于排除舒張性心衰。在心力衰竭發(fā)生發(fā)展的過(guò)程中，神經(jīng)內(nèi)分泌因素起主導(dǎo)作用，交感神經(jīng)系統(tǒng)、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的激活及內(nèi)皮素、腫瘤壞死因子-α等細(xì)胞因子的介入是心衰重要的病理生理機(jī)制。所以去甲腎上腺素、腎素、血管緊張素Ⅱ、醛固酮、內(nèi)皮素-1、腫瘤壞死因子-α等也可作為觀察指標(biāo)。

3 治 療

HFPEF的防治策略仍以“源頭干預(yù)”與“上游防治”為主，即加強(qiáng)早期干預(yù)，特別是針對(duì)可能增加HFPEF發(fā)生率的危險(xiǎn)因素。積極控制血壓，改善心率不齊癥狀，降低肥胖、糖尿病等導(dǎo)致左室舒張功能異常的危險(xiǎn)因素。目前，心衰治療的主要手段仍是藥物治療，常用的治療藥物包括：利尿劑、醛固酮受體拮抗劑、ACEI/ARB、β受體阻滯劑、鈣離子通道阻滯劑，可根據(jù)病人病情加用他汀類、能量代謝藥物、伊伐布雷定、中醫(yī)中藥等藥物輔助治療等。

目前尚無(wú)一種藥物有足夠證據(jù)可以改善舒張性心衰病人預(yù)后，《2012ESC心衰治療指南》[17]指出，利尿劑可以改善HFPEF癥狀，但是單獨(dú)長(zhǎng)期使用利尿劑不能維持臨床穩(wěn)定，因此應(yīng)用要嚴(yán)格控制用藥劑量，積極監(jiān)測(cè)血壓、腎功能、電解質(zhì)等影響因素。ACEI類藥物是治療心衰的首選藥物，也是循證醫(yī)學(xué)證據(jù)最多的藥物，大規(guī)模臨床試驗(yàn)證實(shí)能降低心衰病人的死亡率，指南推薦為Ⅰ類推薦A級(jí)證據(jù)，沒有禁忌證病人應(yīng)終身服藥[18]。ARB類藥物與ACEI類藥物作用相似，近些年對(duì)此類藥物的研究受到的關(guān)注逐漸增多，多項(xiàng)研究表明ARB顯著降低了病死率、再住院率，改善癥狀及生活質(zhì)量[19]。β受體阻滯劑可以保護(hù)心肌β受體，使受累心肌得以功能恢復(fù)和休養(yǎng)生息，從而達(dá)到降低病人病死率和改善預(yù)后作用[20]。李虹等[21]認(rèn)為，臨床上讓病人減低心臟充盈壓來(lái)減輕HFPEF癥狀是有益的，通過(guò)各種方法減慢心率(尤其是運(yùn)動(dòng)時(shí)心率)同樣使病人獲益。Zannad等[22]研究發(fā)現(xiàn)，醛固酮受體拮抗劑可降低心衰病人心臟猝死率，醛固酮可以改善心肌重構(gòu)，降低心肌細(xì)胞外促進(jìn)心肌纖維增生的影響，并且它是獨(dú)立疊加于血管緊張素Ⅱ作用的。

新藥研究：托伐普坦[23]治療高容或等容性低鈉血癥伴心力衰竭，改善病人水鈉潴留癥狀，伴頑固性水腫或低鈉血癥病人療效更顯著。瑞舒伐他汀[24]能夠改善舒張性心力衰竭病人心功能，安全且療效顯著。常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用卡維地洛可以明顯改善舒張性心力衰竭病人的病情[25]。中國(guó)和歐洲指南均指出，伊伐布雷定的適應(yīng)證是已使用ACEI、ARB和醛固酮拮抗劑之后，基礎(chǔ)心率仍>70次/min，癥狀改善不夠滿意的病人(Ⅱa類推薦)，或不能耐受β受體阻滯劑的病人(Ⅱb類推薦)，可降低因心衰再住院率(Ⅱa，B)；亦可替代用于不能耐受β受體阻滯劑的病人(Ⅱb)[26]。伊伐布雷定是唯一一類能改善心力衰竭預(yù)后而不屬于神經(jīng)內(nèi)分泌抑制劑的藥物，這也證明了減慢心率治療對(duì)心衰有效。在舒張性心力衰竭病人臨床治療過(guò)程中，以常規(guī)治療為基礎(chǔ)增加使用注射用左卡尼汀，臨床效果顯著，不良反應(yīng)發(fā)生率低，安全性高[27]。田野等[28]在觀察芪藶強(qiáng)心膠囊治療舒張性心力衰竭的臨床療效治療中發(fā)現(xiàn)，治療組臨床療效及中醫(yī)證候療效總有效率明顯提高，與對(duì)照組比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。治療后，BNP明顯降低，治療組自身治療前后比較及兩組治療后比較均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。常規(guī)治療配合口服芪藶強(qiáng)心膠囊治療舒張性心衰療效確切，優(yōu)于單純常規(guī)治療效果。

4 研究與展望

《中國(guó)心力衰竭診斷及治療指南2014》的發(fā)布，心衰問(wèn)題再次受到關(guān)注，也為心衰的診療提供了指導(dǎo)和依據(jù)，不過(guò)未來(lái)仍有很多問(wèn)題有待解決。心衰A、B階段病人就診率低，誤診率高。前心衰階段的不能控制好原發(fā)病，血壓、血糖達(dá)標(biāo)率低，未能早期干預(yù)心衰的發(fā)生，使得HFPEF發(fā)病率逐年上升。目前仍缺乏一種可靠的手段來(lái)預(yù)先檢測(cè)出無(wú)癥狀病人。HFPEF早期超聲診斷方法仍未被廣泛應(yīng)用，很多患有HFPEF的未能得到及時(shí)診治。在HFPEF病理生理方面的認(rèn)識(shí)還不夠，特別是在神經(jīng)內(nèi)分泌變化、心肌功能、基因組、蛋白組等領(lǐng)域機(jī)制尚未明了，仍需深入研究。很多新藥仍需要大規(guī)模臨床試驗(yàn)證據(jù)，大多數(shù)的中醫(yī)研究還停留在療效觀察上。

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(本文編輯王雅潔)

山東省醫(yī)藥衛(wèi)生科技發(fā)展計(jì)劃項(xiàng)目(No.2011BJZD02)

1.山東中醫(yī)藥大學(xué)( 濟(jì)南 250014)；2.山東省千佛山醫(yī)院

李虹，E-mail：lihong7752@medmail.com.cn

R541.6 R256.2

A

10.3969/j.issn.1672-1349.2016.15.015

1672-1349(2016)15-1744-03

2015-11-10)