雷公藤的藥理作用及毒性研究進展

張 倩，彭廣操，朱明軍

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雷公藤的藥理作用及毒性研究進展

張 倩1，彭廣操2，朱明軍2

雷公藤作為一種傳統(tǒng)中藥，所含化學成分復雜，具有多種藥理活性，是目前國內(nèi)外研究的熱點天然藥物之一。無論是中藥雷公藤還是其制劑在臨床上都有廣泛的應(yīng)用。本研究綜述近年來雷公藤藥理作用的最新研究進展，旨在闡述雷公藤類藥物的發(fā)展前景。

雷公藤；藥理作用；毒性；制劑；研究進展

雷公藤(Tripterygium wilfordii Hook.F.)為衛(wèi)矛科植物雷公藤的根，味苦、辛，性寒，有毒。《本草綱目拾遺》記載“出江西者力大，土人采之毒魚，煩蚌螺之類亦死，其行爆裂”。歸心、肝、腎經(jīng)。功效祛風通絡(luò)、除濕止痛、解毒殺蟲。用于濕熱結(jié)節(jié)、癌瘤積毒，臨床常辨證用藥用于治療多種自身免疫性疾病、腫瘤及各種皮膚病等[1-3]。在治療類風濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、急慢性腎小球腎炎、牛皮癬[4]、濕疹等方面的臨床療效顯著。現(xiàn)代藥理研究表明其治療上述疾病的主要機制是通過免疫調(diào)節(jié)、抗炎、抗細胞增殖[5]等。

1 藥理作用

至今已從雷公藤中分離出70多種化學單體[6]，包括二萜類、生物堿類、三萜類、倍半萜類等，其中主要成分為二萜類，其中的雷公藤甲素(又稱雷公藤內(nèi)酯醇)被認為是雷公藤多甙的主要活性成分。其次為生物堿類。其主要藥理作用總結(jié)如下。

1.1 免疫抑制 雷公藤的免疫抑制作用具有獨特、廣譜的特點，在治療自身免疫性疾病中，對機體細胞免疫、體液免疫，對促炎性細胞因子白細胞介素(IL-2)，腫瘤壞死因子-α(TNF-α)，γ-干擾素(IFN-γ)和抗炎性細胞因子(IL-4，IL-6，IL-10)均有一定的抑制作用[7]。雷公藤內(nèi)酯醇能夠降低多種炎性因子合成，抑制免疫細胞增殖及誘導細胞凋亡等。紅斑狼瘡病人存在著多種免疫學方面的異常，給予雷公藤治療后，大多療效顯著。經(jīng)實驗室檢查發(fā)現(xiàn)，隨著紅斑狼瘡病人病情的改善，其血液中的免疫學異常能發(fā)生不同程度的逆轉(zhuǎn)。體外試驗也證實雷公藤中的生物堿可以抑制抗體的形成。

1.2 抗炎 張月琴[8]動物實驗觀察雷公藤多甙對急性期炎癥滲出和后期組織增生的影響，發(fā)現(xiàn)雷公藤有直接的抗炎作用，它能夠影響多種炎癥介質(zhì)、細胞因子及某些轉(zhuǎn)錄因子的合成。對早期毛細血管通透性的增加、滲出和水腫有明顯的抑制作用，對晚期的增殖性病變起到迅速抗炎消腫的作用。推測，雷公藤對急慢性炎癥均有較好的治療作用。

1.3 抗動脈粥樣硬化 雷公藤能擴張血管，增加血流量，同時還可以降低血液黏滯度、抑制血小板的異常聚集和黏附，最終改善微循環(huán)中的“血瘀”現(xiàn)象。趙通洲等[9]臨床觀察發(fā)現(xiàn)，糖尿病合并不穩(wěn)定型心絞痛病人服用雷公藤多苷后心絞痛緩解率達77.14%，硝酸甘油使用量亦明顯減少，并且雷公藤多苷組病人血中糖化血紅蛋白、C反應(yīng)蛋白(CRP)水平低于潘生丁組。說明雷公藤多苷可通過抗炎作用阻斷動脈粥樣硬化(AS)、糖尿病(DM)的始動因素，改善糖尿病合并不穩(wěn)定型心絞痛病人動脈粥樣硬化的進展。小劑量雷公藤多甙還可以減少動脈粥樣斑塊的形成，延緩糖尿病下肢動脈硬化閉塞癥病人血管硬化和閉塞的速度，在改善臨床癥狀、動脈血流速度等方面優(yōu)于常規(guī)治療方法[10]。因此，雷公藤及其提取物臨床可用于治療冠心病、冠脈支架術(shù)后再狹窄和糖尿病引起的下肢動脈粥樣硬化閉塞癥等動脈粥樣硬化性疾病。

1.4 抗腫瘤 雷公藤抗腫瘤具有多靶點作用，既可以誘導細胞分化又可促進細胞凋亡，還可以殺傷腫瘤細胞，其機制可能在于通過烷化作用抑制腫瘤細胞DNA的合成。雷公藤甲素、雷公藤乙素在抗腫瘤的同時，還可以抑制蛋白質(zhì)和RNA的合成。對白血病、 子宮肌瘤、胃癌、乳腺癌、膽管癌、膠質(zhì)瘤、前列腺癌等均有抗腫瘤作用[11]。

1.5 抗生育作用 雷公藤對男性睪丸有毒性作用，同時對附睪和精子生成亦有不良影響。口服雷公藤片可致男性睪丸發(fā)育不全，生育能力下降，精子活力下降，精子減少，精子畸形[12]。現(xiàn)在普遍認為，雷公藤對女性生殖系統(tǒng)的毒副反應(yīng)主要表現(xiàn)在對卵巢的抑制。有臨床報道，女性服用雷公藤片1個月后即出現(xiàn)月經(jīng)紊亂，甚至閉經(jīng)，大劑量服用可能出現(xiàn)難以修復的性腺發(fā)育障礙[13]，中藥治療以補腎益氣為主。

1.6 抗排異作用 雷公藤是臨床中較常見的中藥免疫抑制劑，既往臨床研究及動物實驗證明其具有良好的抑制器官移植后排異反應(yīng)的作用[14-15]。Xin等[16]報道了雷公藤內(nèi)酯能夠延長大鼠移植后胰腺的存活期限，而且對胰腺功能無損害作用。(5R)-5-羥基三萜酸類化合物(LLDT-8)是從雷公藤內(nèi)酯中分離出的新型化合物，無論體內(nèi)試驗還是體外研究中LLDT-8均顯示良好的免疫抑制作用。Li等[17]在大鼠同種異體心臟移植模型中證實，雷公藤內(nèi)酯能夠明顯減少FK506 (tacrolimus，譯名他克莫司)的使用劑量，兩者具有良好的協(xié)同免疫抑制作用。還有研究發(fā)現(xiàn)雷公藤多苷可部分取代環(huán)孢素A(ciclosporin A)，有效減輕器官移植后的排異反應(yīng)，提高環(huán)孢菌素的臨床療效，將二者合用具有協(xié)同作用。不僅可以減少環(huán)孢菌素的用量，還可以減少因單獨使用環(huán)孢菌素所產(chǎn)生的不良反應(yīng)。

1.7 神經(jīng)組織保護作用 雷公藤及其衍生物能夠促進神經(jīng)元的存活和軸突伸展，延緩多種神經(jīng)病變性疾病，如多發(fā)性硬化、帕金森病、阿爾茨海默病等的病理進展，加速受損腦功能的恢復，具有明確的神經(jīng)保護作用。具體機制可能與其抑制小角質(zhì)細胞活化和炎癥因子釋放、拮抗興奮性氨基酸毒性和鈣超載、抗氧化活性、促進神經(jīng)因子的釋放等有關(guān)[18]。

1.8 其他作用 雷公藤還具有殺菌、解熱鎮(zhèn)痛作用。雷公藤在治療哮喘、強直性脊柱炎方面也有一定作用[19]。雷公藤毒苷還具有抗艾滋病病毒的作用。薩拉子酸(salaspermic acid)是近年來從雷公藤中提取出的活性成分，研究證明其能夠抑制H9淋巴細胞中HIV-1的復制和重組反轉(zhuǎn)錄酶的活性，具有明確的抗艾滋病毒的作用。

2 毒 性

雷公藤是近半個世紀以來報道發(fā)生中毒事件最多的中草藥之一，其毒性為全株有毒。研究表明其對消化、心血管、生殖、泌尿、骨髓及血液等系統(tǒng)均有損害[20]。主要臨床表現(xiàn)有：惡心、嘔吐等胃腸道反應(yīng)，嚴重時可出現(xiàn)消化道出血；長期服用可能造成急性腎衰；急性肝損傷[21]；口唇、口腔黏膜潰爛，皮膚色素加深，脫發(fā)；少數(shù)病人可發(fā)生心律失常，或者有心電圖的變化；女性服用雷公藤藥物可出現(xiàn)閉經(jīng)，停藥后即恢復；還有皮膚過敏反應(yīng)臨床報道；長期服用還會造成骨質(zhì)疏松，產(chǎn)生對骨骼肌不可逆的損傷；對血液系統(tǒng)的不良反應(yīng)包括白細胞、紅細胞及血小板下降，繼發(fā)性粒細胞缺乏癥等。以上作用可能與誘導氧化應(yīng)激、誘導細胞凋亡等多途徑共同作用有關(guān)。在臨床使用時要嚴格掌握適應(yīng)證和禁忌證，同時控制藥量。臨床可通過中藥配伍來達到增效減毒的目的。例如，配伍黨參、黃芪、甘草、陳皮等健脾和胃理氣，減輕消化道反應(yīng)；配伍何首烏、生地、熟地、枸杞等減輕肝腎損傷；配伍仙茅、巴戟天、鹿茸、狗脊對抗男性精子減少、精子活力降低等。

3 小結(jié)與展望

雖然目前雷公藤及其相關(guān)提取物在活性成分提取、藥理作用機制、制劑制作、臨床應(yīng)用等方面都取得了很大進展，但其毒副作用仍然限制了其臨床應(yīng)用。解決雷公藤毒副反應(yīng)問題，提高臨床應(yīng)用的安全性，必須具有創(chuàng)新的思路和方法，需要進一步深入研究其毒性機制，綜合和運用多種現(xiàn)代科技手段，提高制作工藝、合理配伍，并建立有效的質(zhì)量評價體系，使雷公藤更高效地應(yīng)用于臨床。

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(本文編輯王雅潔)

國家重點基礎(chǔ)研究發(fā)展計劃(973 計劃)“基于病證結(jié)合的氣血相關(guān)理論研究” (No.2015CB554401)；河南省創(chuàng)新型科技團隊(No.C20130050)； 河南省高校科技創(chuàng)新團隊支持計劃(No .13IRTSTHN012)

1.河南中醫(yī)學院2013級研究生(河南鄭州 450000)；2.河南中醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院

朱明軍，E-mail：zhumingjun317@163.com

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10.3969/j.issn.1672-1349.2016.15.018

1672-1349(2016)15-1753-03

2015-12-19)