睡眠時程與卒中風險的研究進展

徐　曼，陳　葵綜述，張擁波，李繼梅審校

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睡眠時程與卒中風險的研究進展

徐曼，陳葵綜述，張擁波，李繼梅審校

近年研究發現，除常規腦卒中危險因素外，睡眠障礙是目前最未得以重視的可干預性卒中危險因素。睡眠障礙是指睡眠數量、質量、時間及節律紊亂，越來越多的研究指出睡眠時程過短或過長均可直接或間接地增加卒中風險。本文主要對近年來國內外關于睡眠時程與卒中風險的研究現狀綜述如下。

1　睡眠時間現狀分析

2006年馬冠生等利用中國居民營養與健康狀況調查數據，對我國6歲及以上居民的睡眠時間進行分析，并根據國外有關睡眠時間與疾病和死亡率的關系的研究，將>18歲居民每天睡眠時間少于7 h定義為睡眠時間不足，每天睡眠時間為9 h及以上定義為睡眠時間過多。數據顯示我國居民平均每日睡眠時間為8.3 h，18～44 歲居民睡眠時間不足的比例為4.1%，睡眠時間過多的比例為27.1%；45～59歲居民睡眠時間不足的比例為9.2%，睡眠過多的時間比例為20.2%；60 歲及以上居民睡眠時間不足的比例為17.1%，睡眠時間過多的比例為24.3%。該調查發現，我國成年人中睡眠時間不足和睡眠時間過多的問題同時存在。睡眠時程受多種因素影響。為了研究慢性病和生活方式對老年人睡眠時間的影響，Smagula SF[1]等對10335名≥ 60歲的新加坡老年華人進行了為期12.7 y的隨訪研究，調查發現，有卒中史、糖尿病史、腫瘤史、髖部骨折史及高齡者，睡眠時間過長的可能性相對較大；而受教育程度高者及每周進行體育鍛煉者，睡眠時間過長的可能性相對較小。除外年齡因素，合并胃十二指腸潰瘍是唯一與睡眠時間過短有關的因素。

2　睡眠時程與卒中風險

越來越多的流行病學調查表明睡眠時程過短或過長均可直接或間接地增加卒中風險。日本自治醫科大學的一項以人口為基礎的前瞻性研究發現，男性人群中，睡眠時間<6 h/d較睡眠時間7～7.9 h/d者具有更大的卒中風險，而在女性人群中未發現兩者間存在明確相關性[2]。此外，有研究表明睡眠時程過短是高血壓患者，尤其是合并無癥狀腦梗死患者，發生卒中事件的獨立危險因素[3]。睡眠時程過長同樣增加卒中風險。歐洲一項前瞻性研究對9692名42～81歲的中老年人群進行9.5 y的隨訪研究發現，睡眠時程過長與致死性和非致死性卒中風險增加顯著相關(HR 1.46，95%CI1.08～1.98)[4]。已有研究者對有關睡眠時程與卒中風險的12個隊列研究及6個橫斷面研究進行薈萃分析，隊列研究綜合結果顯示睡眠時程過短者卒中風險更高(HR 1.13，95%CI1.02～1.25)，而睡眠時程過長同樣增加卒中風險(HR 1.40，95%CI1.16～1.64)；橫斷面研究結果證實了這一觀點，即睡眠時程過短或過長都會增加卒中風險，OR值分別為1.71(1.39～2.02)和2.12(1.51～2.73)[5]。但也有研究結果認為二者關系仍需商榷。德國一項基于人口的隊列研究表明不管男性還是女性入睡困難和維持睡眠困難與卒中事件之間并無相關性，睡眠時間過短或過長僅略增加男性罹患致死性卒中的風險[6]。相較于每天7～8 h的睡眠時間，睡眠時間過短或過長會分別增加卒中事件發生及死亡風險的15%和65%[7]。睡眠障礙不僅增加卒中風險，預測卒中事件，并且與卒中轉歸有關。近年來，實驗性研究發現睡眠障礙會加速缺血后的神經系統炎癥反應和神經變性，并在神經恢復和神經可塑性方面起到調控作用，睡眠障礙使 IL-1β、IL-6、TNF-α等炎性細胞因子及血漿C反應蛋白水平升高，形成促炎癥和促氧化環境，激發經典的應激反應，增強抑制軸突出芽的基因表達，導致缺血性卒中的不良后果，影響卒中后的結構和功能的恢復[8]。

3　睡眠時程與卒中風險的可能機制

隨著睡眠與疾病關系研究的不斷進展，目前研究已發現睡眠時間過短與過長均會增加某些疾病的患病率與死亡率[9]，其中包括心血管疾病、糖尿病、脂質代謝異常及肥胖等目前已明確的腦卒中危險因素。睡眠時程可能通過影響腦卒中的傳統危險因素來增加卒中風險。

3.1高血壓高血壓是腦卒中最重要的獨立危險因素。血壓水平和睡眠密切相關。近年來，研究發現睡眠時間過短或過長均可能是高血壓的危險因素。一項關于睡眠時間與高血壓關系的薈萃分析結果顯示：睡眠時間與高血壓之間存在U型曲線關系。與每日睡眠時間7 h相比，睡眠時間過短或過長均與高血壓患病風險增高相關(≤5 h：OR1.61，95%CI1.28～2.02；≥9 h：OR1.29，95%CI0.97～1.71)，且二者相關性在女性中強于男性[10]。睡眠時間過短增加高血壓風險可能與睡眠影響晝夜節律，導致內分泌及代謝功能紊亂、交感神經活動亢進有關；對于睡眠時間過長導致高血壓的機制尚缺乏研究，可能與過長睡眠伴發的睡眠呼吸障礙或睡眠質量不佳等間接因素有關。睡眠時程與高血壓相關，有研究顯示適宜的睡眠時間(6～8 h/d)可能會降低高血壓前期人群的高血壓發生率[11]。

3.2糖尿病糖尿病亦是缺血性卒中的獨立危險因素。研究表明睡眠時程與糖尿病的發生和發展密切相關。睡眠時間與糖尿病之間亦存在U型曲線關系。薈萃分析結果顯示睡眠時間為7～8 h/d的人群患糖尿病風險最低；與睡眠時間為7 h/d相比，每縮短1 h睡眠時間患2型糖尿病風險的RR值為1.09(95%CI1.04～1.15)，每延長1 h睡眠時間患2型糖尿病風險的RR值為1.14(95%CI1.03～1.26)，表明睡眠時程過短或過長均會顯著增加糖尿病的發病率[12]。睡眠時間過短增加糖尿病發病率的可能機制為：睡眠不足會降低胰島素敏感性，胰島β細胞功能代償不全，導致糖耐量異常，增加糖尿病風險[13]；此外，睡眠不足會使瘦素(一種產生飽腹感的激素)水平降低，而胃饑餓素(一種刺激食欲的激素)水平升高，進而增加饑餓感和食物攝取量，增加糖尿病患病風險[14]；而對于睡眠時間過長與糖尿病關系的作用機制尚不十分明確。睡眠時程不僅與糖尿病的發生有關，并且與其發展相關。研究表明睡眠時間不足或睡眠過多均可能是2型糖尿病患者血糖控制不佳的危險因素，二者間存在U型曲線關系，且這種關系在<65歲的女性中更為明顯[15]。

3.3血脂異常和肥胖脂質代謝紊亂是動脈粥樣硬化最主要的病理生理基礎，也是腦卒中的重要危險因素。國內一項研究發現，在女性人群中，睡眠時程與血脂異常顯著相關，睡眠時間較短或較長者的TC、TG、LDL-C及ApoB水平均較高，而在男性人群中未發現兩者間存在明確相關性[16]。肥胖易導致高血壓、高血脂、糖尿病，是腦卒中的危險因素之一。睡眠時間不足和過長均可增加罹患肥胖的風險，睡眠時間可能是肥胖的危險因素之一。睡眠時程可能通過影響體內瘦素、皮質醇等激素水平，改變新陳代謝，增加攝食量及減少體力活動而導致肥胖[17]。美國一項研究對1977年-2009年國家健康訪問調查數據進行分析，結果顯示睡眠時間嚴重不足者(<5 h)的超重風險相對增高30%，而肥胖風險是正常睡眠者的兩倍；睡眠時間較短者(5～6 h)的超重和肥胖風險分別較正常睡眠者增高20%和57%；睡眠時間過長者的肥胖風險相對增高20%，而超重風險無明顯差別[18]。

3.4其他可能機制睡眠時程過短或過長均可直接或間接地增加卒中風險，所涉及的機制是多系統，復雜的。CARDIA研究發現在男性中睡眠時間過短與頸動脈內中膜厚度增加有關[19]，而頸動脈內膜增厚與局部血流動力學改變密切相關。白質高信號是一種腦小血管病的標志，研究發現睡眠時程過短與老年高血壓患者白質高信號和腦室周圍高信號密切相關[20]。

雖然上述研究中研究對象的入選標準 實驗設計、評價指標等不同， 但均從不同的角度提示睡眠時程與卒中風險間存在一定相關性，睡眠時程過短或過長均有可能通過不同途徑增加卒中風險。因此，關注睡眠時程對卒中發病的影響，積極干預睡眠時程異常，對腦卒中的預防及治療尤為重要。

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1003-2754(2016)04-0381-02

R743.3

2016-02-27；

2016-03-29

(首都醫科大學附屬北京友誼醫院神經內科，北京 100050)

張擁波，E-mail：ybzhangcn@sina.com