癲癇持續狀態研究進展

李　琪綜述，張　慶審校

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癲癇持續狀態研究進展

李琪1綜述，張慶2審校

癲癇持續狀態(status epilepticus,SE)是一種以持續的癲癇發作為特征的病理狀態，為神經科常見的危急重癥。其短期死亡率達3%～46%[1]，給患者及家庭帶來沉重負擔，嚴重影響患者的生活質量。為增強臨床醫師對SE的認識，降低患者死亡率，提高患者生存率，本文將對近年來SE的研究進展做以下綜述。

1　SE的定義演變

SE的定義是在1970年由國際抗癲癇聯盟(The International League Against Epilepsy，ILAE)首次提出：指一次發作持續足夠長時間，或反復發作以至于產生一種固定而持久的狀態[2]。1981年，ILAE對該定義做了微小修改：即一次發作持續足夠長時間，或反復發作，發作間期未能恢復至正常狀態[3]。2001年，ILAE將SE定義再次修改為：發作時間超過該類型大多數患者的發作持續時間，或頻繁發作，發作間期中樞神經系統功能未恢復到基線水平[4]。然而ILAE在SE的定義中一直未提出一個精確的時間窗。傳統認為，SE的持續時間為30 min，我國也一直沿用該時間標準。

隨著臨床試驗及研究的不斷深入，人們發現，超過5 min的全面驚厥發作難以自行停止，需緊急處理[5]。有動物實驗亦表明：SE發作30 min即產生神經系統永久性損傷[6]，并對抗癲癇藥物產生耐藥性[7]。因此，2012年美國神經重癥學會發布的指南中將SE定義為：臨床發作或腦電圖提示的癇樣放電持續5 min及以上，或反復癲癇發作，發作間期意識未恢復到基線水平[8]。2015年，ILAE分類和術語委員會及流行病學委員會組成工作組，共同提出了SE的新定義[9]。新定義中包含兩個時間點：即持續發作需處理的時間(t1)，以及對患者產生永久損害如神經元損傷、神經元壞死、神經網狀結構改變及功能障礙的時間(t2)。其中，在驚厥性SE中，t1為5 min，t2為30 min，該時間是在動物實驗和臨床研究的基礎上提出的。而在其他類型的SE中，并沒有足夠實驗數據支持，仍需要人們不斷的探索及研究。

2　SE的流行病學

北愛爾蘭的一項研究表明，驚厥性SE的發病率為6～41/100000，并存在兩個高峰期：即嬰兒期和60歲以上老年期。該研究同時表明，驚厥性SE病死率達7.6%～39%，其中老年患者的病死率為38%，高于青年患者的14%[10]。Al-Mufti報道了在20%～48%的癲癇患者中，存在腦電圖記錄的非驚厥性發作(nonconvulsive electrographic seizures，NCSz)。其中，有14%的患者會繼發無明顯臨床表現的非驚厥性SE。在神經重癥監護病房，約有1/3的患者將會出現NCSz，其中大部分患者將隨后發生非驚厥性SE[11]。泰國一項對2004年-2012年國家數據庫的回顧性研究發現，SE患者男性居多(65.7%)，該地區SE的發病率逐年上升，2004年發病率最低，為1.29/100000，2012年發病率最高，為5.20/100000，且預后不良的前三位因素為年齡超過60歲、女性和于基層醫院治療[12]。

美國2014年的研究發現，黑種人的發病率為13.7/100000，高于白種人(6.9/100000)及其他種族(7.2/100000)。然而，黑種人的病死率(7.2%)卻低于白種人(9.8%)及其他種族(9.2%)[13]。

3　SE的分類

有關SE的分類方法復雜且繁多，目前尚無統一意見。為了促進臨床醫師之間更好的交流并指導臨床治療，ILAE于2015年提出了一種新的SE分類方法[9]。該方法將為每一名患者的診斷及治療的提供框架(見表1)。

4　SE的管理(Management)

近年來對SE的管理越來越集中于早期診斷和及時處理上，以減少持續發作對神經系統造成的損害，同時降低SE致殘率及致死率，從而提高患者生存率及生存質量。

4.1驚厥性癲癇持續狀態(convulsive status epilepticus，CSE)CSE必須迅速處理，以避免神經元的損傷以及難治性癲癇持續狀態(refractory status epilepticus,RSE)的發生，且越早處理，效果越好[14]。目前，文獻對SE治療的分期并不一致。但絕大多數文獻依據CSE的進展及治療效果均將其分為3個階段。其目的都是為了指導臨床醫師在現有的循證醫學證據基礎上更專注于藥物的選擇。

4.1.1第一階段治療又稱早期治療、院前治療或緊急治療。該階段治療首選苯二氮卓類藥物，這在多個指南中均有提及[15,16]。其中靜脈注射(intravenous，IV)為首選給藥方式。還可通過肌肉注射(intramuscular，IM)、直腸、鼻腔、口腔含化等途徑。IV首選勞拉西泮，其次為咪達唑侖及地西泮[15,16]。Alldredge等一項SE院前急救試驗表明：勞拉西泮和地西泮能有效終止CSE發作，且出現心、肺并發癥的比例顯著低于安慰劑組。該試驗同時發現，CSE控制不佳較使用苯二氮卓類藥物更易導致低氧血癥或氣道梗阻[17]。因此，我們不必出于對患者氣道安全的考慮而降低藥物劑量。Betjemann于2015年報道的CSE藥物治療(見表2)[18]。

表1　SE分類

表2　Betjemann 報道的CSE藥物治療

4.1.2第二階段治療又稱進展期治療、初始治療或急診治療。所有的CSE患者在第一階段治療結束后，無論SE是否得到控制，均應立即進入第二階段治療。該階段主要使用抗癲癇藥(antiepileptic drugs，AEDs)以預防癲癇復發。其中，首選靜脈注射苯妥英或它的前體藥物磷苯妥英；其次為丙戊酸、苯巴比妥及左乙拉西坦。近年來，拉科酰胺作為一種潛在的二線AEDs引起了研究者的關注。盡管目前對其研究有限，但Hao等通過回顧性研究發現，給予拉科酰胺200～400 mg IV能夠安全有效的終止SET[19]。

4.1.3第三階段治療包括RSE及超級RSE RSE通常指經一線藥物(苯二氮卓類)聯合一種二線抗癲癇藥治療后仍不能控制的SE。由于患者通常已處于昏迷狀態，因此，常需要借助腦電圖提示持續性癇樣放電來診斷RSE。據Betjemann報道，SE患者中有23%～43%將進展成RSE，其死亡率達17%～39%[18]。因此，對于RSE，越來越多的學者推薦早期使用麻醉劑以迅速終止發作，避免長時間發作加重對神經元的損害。常用的麻醉藥物首選咪達唑侖或丙泊酚持續微量泵泵。如病情頑固時，可選擇戊巴比妥持續輸注。此外，歐洲一些國家還推薦使用硫噴妥鈉持續靜脈輸注。治療的同時建議使用腦電圖來監測治療效果。當腦電圖出現爆發抑制后，建議停用麻醉藥。爆發抑制是指，腦電圖中表現為θ波和(或)δ波，有時混雜更快的快波的爆發被相對靜止的腦電所間隔形成的一種特殊腦電波形。在停用麻醉劑之前應繼續給予至少24 h的腦電圖監測，并且給予兩種或兩種以上治療劑量的AEDs維持。如果停用麻醉劑后出現癲癇復發，則稱為超級RSE或惡性SE。此時應迅速恢復到發作控制時的劑量，或加用或減用另一種AEDs。近年來，有研究者正嘗試其他的干預措施，如靜脈應用氯胺酮、吸入型麻醉劑如異氟醚，以及一些非藥物治療方式如：生酮飲食、低溫誘導治療及電休克治療等。從根本上講，如果未能找出病因，任何藥物或非藥物治療方式均不可能終止RSE。因此，積極尋找并消除病因是治療超級RSE的關鍵。近年來，免疫性因素越來越多的被認為是一些難以解釋的新發SE，特別是RSE的病因。Hocker提出，對于病因不明的患者，在排除感染的前提下，可以嘗試血漿置換或靜脈應用免疫球蛋白等免疫療法[14]。

4.2非驚厥性癲癇持續狀態(nonconvulsive status epilepticus，NCSE)NCSE是指腦電圖上持續的癇樣放電，導致出現臨床上的非驚厥性發作，其具體可表現為失語、遺忘、意識障礙或行為改變，包括意識模糊、昏迷、譫妄、躁狂等；有時也可出現自動癥、眼球偏斜、眼球震顫樣運動(常為水平性)或面部、口周、腹部及肢體的輕微抽動[20]。相對于CSE，大多數NCSE并未引起威脅生命的系統性并發癥，通常不被認為是醫學急癥。然而，有研究發現，部分患者在 NCSE 后可產生長期的認知功能障礙[21]，因此，出于對患者腦保護的原則，NCSE仍需早期積極治療。目前對于NCSE的治療尚無明確統一的意見。有文獻報道，NCSE的初始治療首選苯二氮卓類藥物，靜脈給予地西泮10 mg或勞拉西泮4 mg。如果10 min后癲癇持續狀態仍未終止，可給予相同劑量重復一次。如發作仍未控制，則靜脈應用丙戊酸25～45 mg/kg (速度為6 mg/k/min)或苯巴比妥20 mg/kg(速度為50 mg/kg/min)[22]。若苯二氮卓類藥物及一種AEDs仍不能控制，在應用麻醉劑前可考慮增加另外一種AEDs，尤其對于意識保留者不提倡早期使用麻醉藥物。若嘗試過多種AEDs后仍無法控制，建議應用麻醉劑。若患者意識嚴重受損，對患者的管理同CSE的管理。

5　展　望

綜上所述，SE在診斷及治療方面雖然已取得實質性進展，但仍存在諸多問題需要進一步解決。首先，SE的發病機制仍未完全清楚；其次，如何平衡RSE使用麻醉劑的臨床獲益與風險，尚無統一標準；再次，對于AEDs耐藥性的發生，仍然缺乏有效的預防手段。這些均需大量的基礎及臨床研究來求證。同時，我國有關NCSE診斷及治療的循證醫學證據極為缺乏，導致NCSE易漏診。因此，需要臨床醫師提高對NCSE的認識，以更好的控制SE的發作，提高患者的生存質量。

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1003-2754(2016)04-0378-03

R742.1

2016-02-28；

2016-03-30

國家自然科學基金(No.81271443)；寧夏自然科學基金(No.NZ13133)；寧夏顱腦疾病重點實驗室開放課題資助(No.XY201513)

(1.寧夏醫科大學，寧夏 銀川 750004；2.寧夏醫科大學總醫院神經內科，寧夏 銀川 750004)

張慶，E-mail：nxzhangqing@aliyun.com