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骨肽注射液的臨床應(yīng)用及其藥理作用

2016-01-25 16:50:28馬潔宋燕青
中國生化藥物雜志 2016年2期
關(guān)鍵詞:療效研究

馬潔,宋燕青

(吉林大學(xué)第一醫(yī)院 藥學(xué)部,吉林 長春 130021)

骨肽注射液的臨床應(yīng)用及其藥理作用

馬潔,宋燕青Δ

(吉林大學(xué)第一醫(yī)院 藥學(xué)部,吉林 長春 130021)

骨肽注射液可促進成骨細胞增殖和破骨細胞凋亡且對骨代謝和血液相關(guān)指標具有積極作用,可用于促進骨折愈合、治療骨質(zhì)疏松癥和消炎鎮(zhèn)痛等,其臨床應(yīng)用廣泛。但是,由于研究質(zhì)量參差不齊,在將研究結(jié)論推廣至臨床前需謹慎考慮所得結(jié)論的可靠性,以免造成骨肽注射液濫用。本文檢索中國期刊全文專題數(shù)據(jù)庫(CNKI)、中國科技期刊數(shù)據(jù)庫(VIP)及萬方數(shù)據(jù)庫等多個數(shù)據(jù)庫,對納入分析的文獻,提取有關(guān)骨肽注射液的藥理作用研究和臨床應(yīng)用的信息并對其進行綜述。

骨肽注射液;藥理;臨床應(yīng)用; 綜述

骨肽注射液是一種復(fù)方制劑,含多種多肽類骨代謝因子,以及有機鈣、磷、無機鈣、無機鹽、微量元素、氨基酸等。臨床上主要用于增生性骨關(guān)節(jié)病、骨質(zhì)疏松癥和骨折等骨科疾病的治療[1]。近年來,骨肽注射液獲得了許多研究者的關(guān)注,有大量文獻對骨肽注射液進行了研究報導(dǎo),研究主要集中于骨肽注射液自身或聯(lián)合常規(guī)治療藥物和/或常規(guī)治療方法的臨床療效觀察,其中一些文獻還對骨肽注射液的作用機制進行了探索。但是,由于文獻眾多、研究分散且研究質(zhì)量參差不齊,很難在這些文獻中提取出對指導(dǎo)臨床應(yīng)用真正有價值的信息。如果盲目遵從文獻的研究結(jié)果,易造成骨肽注射液濫用。因此,本研究根據(jù)5年來骨肽注射液的相關(guān)文獻,結(jié)合骨肽注射液的作用機制,對骨肽注射液的臨床療效進行綜述,以期為臨床應(yīng)用提供依據(jù)。

1 治療骨質(zhì)疏松癥和骨質(zhì)增生癥

成骨細胞和破骨細胞是骨重塑過程中的2種主要細胞,由破骨細胞引起的 “骨吸收”與成骨細胞引起的“骨形成”間的“偶聯(lián)”,在骨重建周期中是維持完整的骨結(jié)構(gòu)及調(diào)節(jié)骨強度的關(guān)鍵環(huán)節(jié)[2]。骨質(zhì)疏松癥和骨質(zhì)增生癥的發(fā)病均與成骨細胞和破骨細胞之間的平衡失調(diào)有關(guān)。現(xiàn)代研究表明骨肽注射液作用于成骨細胞和破骨細胞,調(diào)節(jié)骨代謝。具體而言,錢建國等[3]通過體外大鼠成骨細胞的藥效實驗考察骨肽注射液對新生大鼠的成骨細胞增殖和堿性磷酸酶活性的影響,結(jié)果表明骨肽注射液可提高細胞內(nèi)堿性磷酸酶的活性并加速成骨細胞的增殖活動。唐瑛等[4]通過切除雙側(cè)卵巢的方法建立大鼠骨質(zhì)疏松癥模型,采用免疫組化的方法,觀察骨肽注射液對去卵巢大鼠骨組織中轉(zhuǎn)化生長因子-β1(transforming growth factor-β,TGF-β1)和Fas抗原(Fas antigen,F(xiàn)as)的影響,實驗結(jié)果提示骨肽注射液治療骨質(zhì)疏松癥的療效機制可能與調(diào)節(jié)TGF-β1的合成與分泌有關(guān);骨肽注射液可通過調(diào)控Fas蛋白來誘導(dǎo)破骨細胞凋亡,從而達到破骨細胞骨吸收活動的作用。綜上,骨肽注射液具有促進成骨細胞增殖和破骨細胞凋亡的作用,這可以用來解釋骨肽注射液對骨質(zhì)疏松癥和骨質(zhì)增生癥的良好療效。

1.1 骨質(zhì)疏松癥 骨質(zhì)疏松癥主要是指由多種因素而導(dǎo)致骨質(zhì)量與骨密度下降,從而破壞骨微結(jié)構(gòu),增加骨脆性,易發(fā)生全身性骨折的骨病。臨床上常采用雙磷酸鹽、氟鹽、維生素D、降鈣素等藥物進行治療[5]。有大量文獻表明骨肽注射液可用于治療骨質(zhì)疏松癥。2014年,賈文等[6]觀察穴位注射骨肽注射液治療原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥的臨床療效:治療組穴位注射骨肽注射液,對照組給予鈣爾奇D片口服,治療6個月后,觀察2組患者治療前后骨密度、T值、血生化指標、堿性磷酸酶(alkaline phosphatase,ALP)、抗酒石酸酸性磷酸酶(tartrate-resistant acid phosphatase,TRAP)的改變。結(jié)果表明治療組患者的骨密度及T值有明顯改善(P<0.05),其血ALP升高、TRAP降低(P<0.05)。類似地,田杰[7]、陳曉芹[8]、成志偉[9]和錢學(xué)淵[10]均針對骨肽注射液治療骨質(zhì)疏松的療效進行了對照實驗研究,在其研究中,加用骨肽注射液的治療組的有效率均顯著高于應(yīng)用鈣劑的對照組,上述文獻廣泛提示骨肽注射液治療中老年骨質(zhì)疏松癥是一種安全有效的藥物。除此之外,一些研究還針對骨肽注射液與其他藥物如葡萄糖酸鈣[11]、阿倫磷酸鈉[12]或降鈣素[13]的相加或協(xié)同作用,結(jié)果表明骨肽與葡萄糖酸鈣注射液、阿侖膦酸鈉或降鈣素聯(lián)用治療骨質(zhì)疏松癥療效確切,安全有效。

1.2 骨質(zhì)增生 骨質(zhì)增生是骨質(zhì)退行性變的一種現(xiàn)象,增生形成的骨刺壓迫其周圍血管、神經(jīng)組織,同時又可刺激臨近組織,導(dǎo)致水腫、充血等無菌性炎癥,使患者出現(xiàn)疼痛、麻木、身體不適等癥狀,甚至肌肉萎縮,發(fā)生肢體功能障礙。目前西醫(yī)主要采用止痛消炎劑如雙氯芬酸納、布洛芬、消炎痛等,但是副作用大、復(fù)發(fā)率高[14]。施萊[15]采用骨肽配合理療治療骨質(zhì)增生,將152例骨質(zhì)增生患者分為對照組和觀察組,對照組進行常規(guī)理療,觀察組除常規(guī)理療外靜脈應(yīng)用骨肽注射液2個療程,結(jié)果表明觀察組的總有效率明顯高于對照組,提示骨肽注射液配合理療治療骨質(zhì)增生療效肯定,能盡快減輕患者的疼痛。

2 促進骨折愈合

在骨折愈合的過程中,骨代謝呈現(xiàn)出異于健康人群的特點,其中血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)、骨鈣素(bone gla protein,BGP)及ALP均是有效反應(yīng)骨代謝的指標,在骨折修復(fù)的過程中呈現(xiàn)出異常升高的狀態(tài),可將其作為重要的骨折愈合評估指標[16]。另外,骨折愈合延遲使骨折患者處在慢性炎癥反應(yīng)狀態(tài),同時改變患者血液流變學(xué),骨折發(fā)生發(fā)展過程中紅細胞指標也隨之變化,其中紅細胞黏滯度相關(guān)指標及免疫相關(guān)指標均是變化較為突出的指標[17]。很多文獻研究了骨肽注射液對上述骨代謝指標的作用。沈韻等[16]選取頜骨骨折患者86例(常規(guī)頜骨治療組43例(對照組);常規(guī)頜骨治療加骨肽注射液組43例(觀察組)來探討骨肽注射液治療頜骨骨折的療效及其對骨代謝指標的影響,比較2組總有效率、愈合時間、并發(fā)癥發(fā)生率及治療前后的骨代謝指標(血清VEGF、BGP、ALP)水平。結(jié)果表明骨肽注射液可提高頜骨骨折患者的療效,且對骨代謝指標也發(fā)揮積極影響作用。黃建立[18]考察了骨肽注射液對四肢骨折患者血清骨代謝及炎性狀態(tài)的影響,其將184例四肢骨折患者隨機分成對照組和觀察組,各92例,對照組采用常規(guī)治療,觀察組在此基礎(chǔ)上加用骨肽注射液,比較治療前后對照組和觀察組間血清骨代謝指標:骨堿性磷酸酶(bone alkaline phosphatase,BALP)、BGP、I型前膠原羧基端肽(carboxy terminal propeptide of type I procollagen,PICP)、總骨I型前膠原氨基端肽(total bone nitrogen terminal propeptide of type I procollagen,Total-PINP)、f3-I型膠原羧基端肽β特殊序列(β-crossLaps,f3-CTX)水平差異和炎癥因子:C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein,CRP)、白細胞介素-1(interleukin-1,IL-1)、白細胞介素-2(interleukin-2,IL-2)、白細胞介素-6(interleukin-6,IL-6)、腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor,TNF-α)水平差異。結(jié)果表明骨肽注射液能調(diào)節(jié)四肢骨折患者血清骨代謝指標,改善機體炎性狀態(tài),有利于骨折的愈合??梢?,骨肽注射液可通過調(diào)節(jié)骨代謝參數(shù)來促進骨折的愈合。

在骨肽注射液促進骨折愈合的文獻中,有關(guān)四肢骨骨折愈合的文獻最多,該療效得到了大量文獻的證實[19-22]。除單純治療四肢骨骨折愈合外,呂世林等[23]還研究了骨肽注射液治療四肢骨折合并腫脹患者的效果,結(jié)果表明骨肽注射液不僅可促進四肢骨折愈合,還能夠明顯緩解患者的腫脹程度。另外,骨肽注射液對頜骨骨折[24]、股骨頸骨折[25]和肱骨外科頸骨折[26]的愈合也有顯著療效。在藥物聯(lián)用方面,盧國華[27]和王宇飛等[28]研究了骨肽注射液聯(lián)合接骨七厘片對四肢骨愈合的療效;張繼東[29]和杜國敬[30]研究了骨肽注射液聯(lián)合骨肽凍干粉針對四肢骨愈合的療效,這幾篇文獻的結(jié)果提示骨肽注射液聯(lián)合常規(guī)促進骨折愈合藥物來治療骨折愈合的總有效率顯著大于單獨應(yīng)用常規(guī)促進骨折愈合藥物的有效率。在臨床治療方案聯(lián)用方面,勾瑞恩等[31]對骨折不愈合的患者采用自體骨髓加骨肽注射液混合注射至骨折斷端治療,經(jīng)幾個月隨訪發(fā)現(xiàn)自體骨髓加骨肽注射液混合注射至骨折斷端能明顯促進骨折愈合且該方法操作簡單、安全, 創(chuàng)傷小, 可避免再次手術(shù)植骨之苦;另外,艾昌淼等[32-33]研究了動力髁螺釘聯(lián)合骨肽注射液治療股骨髁上骨骨折和骨不連的療效,結(jié)果表明應(yīng)用動力髁螺釘聯(lián)合骨肽注射液治療股骨髁上骨不連和骨折療效確切。

3 抗炎和鎮(zhèn)痛

3.1 鎮(zhèn)痛 腰椎間盤突出癥系指腰椎間盤在退行性病變、外力作用的基礎(chǔ)上發(fā)生纖維環(huán)膨出或纖維環(huán)破裂、髓核脫出, 刺激神經(jīng)根而引起的腰痛和(或)向下肢放射痛為主要特征的常見病。由于腰椎間盤突出癥局部病變的特殊性,骨肽注射液多采用穴位注射的方式,其作為一種輔助用藥來配合常規(guī)療法。例如,萬甜[34]研究了針刺加骨肽穴位注射治療腰椎間盤突出癥的臨床觀察及其對血漿β-內(nèi)啡肽(β-endorphine,β-EP)、降鈣素基因相關(guān)肽(calcitonin gene-related peptide,CGRP)的影響,其中β-EP是一種內(nèi)源性神經(jīng)阻滯劑以及CGRP是一種神經(jīng)肽類神經(jīng)遞質(zhì),此二者均被證明與疼痛癥狀相關(guān)。實驗結(jié)果提示腰椎間盤突出癥患者疼痛緩解程度與其體內(nèi)血漿β-EP、CGRP含量的變化有關(guān),疼痛緩解程度分別與血漿β-EP含量的升高、CGRP含量的降低呈正比。此外,朱文君[35]研究顯示在常規(guī)治療和護理的基礎(chǔ)上加用骨肽聯(lián)合紅外線燈照對減輕骨折肢體疼痛有著較好的效果。劉振宇[36]采用靜脈滴注+局部封閉注射結(jié)合的方法探討骨肽注射液治療腰椎間盤突出癥的效果,該治療方法療效肯定,比常規(guī)保守治療時間縮短,治愈率大為提高。韓瓊仙[37]采用骨肽注射液夾脊穴注射加電針理療治療腰椎聞盤突出癥,也取得了滿意的臨床效果。

3.2 抗炎 多個研究表明,骨肽注射液不僅可通過單獨關(guān)節(jié)內(nèi)注射來治療膝骨性關(guān)節(jié)炎[38-39],而且其聯(lián)合其他藥物治療關(guān)節(jié)炎的療效也得到廣泛證實,所述其他藥物包括強筋健骨膠囊[40]、玻璃酸鈉配合中藥熏洗[41]、柳氮黃吡啶和甲氨蝶呤[42]、玻璃酸鈉[43]、阿侖膦酸鈉[44]等,在這些文獻中,應(yīng)用骨肽注射液和其他藥物的治療組對于膝骨性關(guān)節(jié)炎或脊柱炎的療效被證明顯著有效。雖然很多文獻證實了骨肽注射液具有抗炎作用,但是鮮有文獻對于該抗炎機制進行研究。在柯賢柱等[44]的文獻中,作者對阿侖膦酸鈉聯(lián)合骨肽注射液治療膝骨性關(guān)節(jié)炎的機制進行了分析,分析結(jié)果表明阿侖膦酸鈉聯(lián)合骨肽注射液可能通過改善關(guān)節(jié)軟骨血清中的MMP-3/TIMP-1平衡和抑制細胞因子產(chǎn)生等途徑而發(fā)揮對膝骨性關(guān)節(jié)炎的治療作用。

3 結(jié)論

通過文獻綜述,可見,骨肽注射液在臨床應(yīng)用的2個最主要的適應(yīng)癥是骨質(zhì)疏松癥和促進骨折愈合,此外,骨肽注射液還可以治療骨質(zhì)增生、腰椎間盤突出癥以及抗炎鎮(zhèn)痛。骨肽注射液發(fā)揮上述療效的機制主要是其可促進成骨細胞增殖和破骨細胞凋亡、對骨代謝和血液相關(guān)指標具有積極作用以及與內(nèi)源性神經(jīng)遞質(zhì)的釋放有關(guān)。研究表明,骨肽注射液既可以單獨使用,也可以與其他藥物如阿倫磷酸鈉、葡萄糖酸鈣和一些中成藥等聯(lián)合應(yīng)用,但是暫沒有文獻報道這些藥物聯(lián)用發(fā)揮的是協(xié)同作用還是相加作用。另外,骨肽注射液也可以作為輔助用藥,用于理療、針刺等療法的輔助治療。近年來關(guān)于骨肽注射液的文獻眾多,但是這些研究的質(zhì)量參差不齊,某些研究在樣本納入、對照實驗設(shè)計或?qū)嶒灲Y(jié)果判定上存在問題。因此,在將文獻的研究結(jié)論推廣至臨床前需謹慎考慮所得結(jié)論的可靠性,以免造成骨肽注射液濫用。

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(編校:王冬梅)

Clinical application of ossotide injection and its pharmacological action thereof

MA Jie, SONG Yan-qingΔ

(Department of Pharmacy, The First Hospital of Jilin University, Changchun 130021, China)

ObjectiveOssotide injection can promote the proliferation of osteoblast and the apoptosis of osteoclast, as well as playing the positive effects on bone metabolism and some related blood parameters, and ossotide injection can be used in the treatment of fracture healing, osteoporosis, anti-inflammation, analgesia and the like. Ossotide injection is widely used in the clinic. However, before extending the research results in such articles to the clinic, one should consider the reliability of the conclusions obtained in such articles in case that ossotide injection is abused. In this paper, articles published on CNKI, VIP, WANFANG and many other databases of the clinical application of ossotide injection and the pharmacological action thereof was searched.As to the articles being included, the information on the research of pharmacological action and the clinical application about ossotide injection was reviewed in this paper.

ossotide injection; pharmacological action; clinical application; review

馬潔,女,碩士,藥師,研究方向:臨床藥學(xué),E-mail: cherryraul@sina.com;宋燕青,通信作者,女,碩士,主管藥師,研究方向:醫(yī)院藥學(xué),E-mail:123894186@qq.com。

R982

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1005-1678(2016)02-0016-03

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