比濁法檢測血清IgG4對自身免疫性胰腺炎診斷的Meta分析

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比濁法檢測血清IgG4對自身免疫性胰腺炎診斷的Meta分析

自身免疫性胰腺炎(autoimmune pancreatitis, AIP)是一種罕見的特殊的慢性胰腺炎，臨床特征主要表現為梗阻性黃疸、腹痛、胰腺彌漫性或局灶性腫大和主胰管狹窄等[1]，其發病率約占慢性胰腺炎的1.86%～6.60%[2]。由于臨床癥狀多樣，缺乏特異性，確切的發病機制也尚未闡述清楚，因此在臨床上極易被誤診，帶來不必要的手術治療。有報道稱2.6%的AIP患者被誤認為是胰頭癌，而進行手術切除，導致患者面臨手術并發癥以及死亡的風險[3]。因此， AIP與胰腺癌和膽道腫瘤的鑒別診斷在臨床上是一大挑戰。2001年，HAMANO等[4]首先報道稱用血清IgG4鑒別診斷AIP與胰腺癌的敏感性可達95%，特異性可達97%，從此血清IgG4被認為是診斷AIP最有效的標志物。近年來隨著對AIP的關注，關于利用血清IgG4診斷AIP的研究也相繼被報道，但結果不甚一致。本研究廣泛地收集關于利用比濁法檢測血清IgG4對AIP診斷的研究數據，通過診斷性Meta分析對血清IgG4的診斷價值進行綜合評價。

材料和方法

一、 文獻納入標準

本研究文獻納入標準：(1)研究目的包含評價血清IgG4檢測對AIP的診斷價值；(2)語言為英文或中文；(3)研究中有標明AIP診斷標準，血清IgG4檢測的方法為速率散射比濁法；(4)能從文獻中直接或間接獲得真陽性值(true positivity, TP)、假陽性值(false positivity, FP)、真陰性值(true negativity, TN)和假陰性值(false negativity, FN)，構建診斷四格表。

二、 文獻排除標準

三、文獻檢索策略

用“autoimmune pancreatitis”、“AIP”、“immunoglobulin G”、“immunoglobulin G4”、“IgG”、“IgG4”等詞檢索PubMed、Embase、Web of Science、Sciencedirect、Cochrane圖書館；用“自身免疫性胰腺炎”、“IgG”、“IgG4” 等詞檢索萬方、知網、中國生物醫學文獻服務系統。檢索時間為從建庫到2014年9月22日，利用布爾運算法則對檢索詞進行組合，同時利用數據庫自帶的檢索結果篩選功能進行文獻篩選。此外，還對文獻所列參考文獻進行手工檢索。

四、資料篩選

本研究文獻篩選由2位研究者(練明建、劉丹)按預先制定的納入、排除標準獨立完成。資料提取和質量評估由2位研究者(練明建、李丹)獨立完成，然后進行結果比對，如遇意見不一致，由雙方討論解決。提取的內容包括：文題、第一作者、研究區域、年份、血清IgG4檢測方法、研究的對象、診斷四格表和診斷臨界值等。

五、納入文獻的質量評價

對納入研究的文獻采用診斷準確性研究質量評價工具(QUADAS) 進行質量評估[5]，并對納入的文獻逐條按“是”、“否”、“不清楚”評價，其中“是”為2分、“否”為0分、“不清楚”為1分，記錄總分。由于速率散射比濁法結果的判讀是完全自動的，不涉及人為判讀，第12條(當解釋試驗結果時可獲得的臨床資料是否與實際應用中可獲得的臨床資料一致?)被刪除[5]。分別從變異(條目1、2)、文獻偏倚(條目3～7、10、11、14)和報告質量(條目8、9、13)3個方面對納入文獻進行評價，找出偏倚及變異產生的原因[6]。

六、 統計學方法

采用Meta-disc 1.4軟件計算各研究的合并敏感性、合并特異性、合并診斷比值比(diagnostic odds ratio, DOR)，繪制綜合受試者工作特征(summary receiver operating characteristic, SROC)曲線，進行閾值效應[以敏感性對數與(1-特異性)對數的Spearman相關系數分析判斷有無閾值效應]、異質性和敏感性分析。用異質性指標(I2)來評估異質性大小，當I2<50%采用固定效應模型合并效應量，當I2>50%則采用隨機效應模型合并統計量[7]。如果存在異質性，結合QUADAS質量評估，進行亞組分析。采用Stata12.0軟件制作Deeks漏斗圖，進行發表偏倚評價。

結果

一、文獻檢索結果及納入文獻的基本特征

本研究共檢索出1 771篇文獻，文獻篩選流程見圖1。共17篇文獻關于血清IgG4診斷AIP，其中2篇是韓文文獻和1篇日文文獻，2篇IgG4的檢測方法為免疫擴散，均被排除。剩余12篇文獻[8-19]納入研究，11篇為英文文獻，1篇為中文文獻。其中8篇文獻可以提取出血清IgG4對于鑒別AIP和胰腺癌的診斷四格表。納入文獻基本信息見表1。

圖1　文獻篩選流程圖

二、文獻質量評價

在入選的 12篇文獻中，1篇為17分，7篇為15分，3篇為13分，1篇為12分，見表1 。在有關變異的2個條目中(條目1和2)，條目1“病例譜是否包含了各種病例及易混淆的疾病病例？”回答為“是”的占58.33%(7/12)，表明文獻存在疾病譜偏倚；對條目2的回答均為“是”。在有關文獻偏倚來源的8個條目中(條目3～7、10、11和14)，條目4“金標準和待評價試驗檢測的間隔時間是否足夠短，以避免出現疾病病情的變化?”和條目14“對退出研究的病例是否進行解釋?”持“是”的回答均為100.00%(12/12)，其余條目持“是”的回答均<50.00%，表明入選文獻存在一定偏倚；在有關報告質量的3個條目中(條目8、9和13)，條目8“待評價試驗的操作是否描述足夠清楚且可進行重復?”持“是”的回答為83.33%(10/12)，條目9“金標準試驗的操作是否描述得足夠清楚且可以進行重復?”持“是”的回答為91.67%(11/12)，由于沒有文獻報道難以解釋的中間試驗結果，而條目13“是否報告了難以解釋的中間試驗結果?”的回答均為“否”。

表1　12篇納入文獻的基本信息及質量評價結果

注：ICDC為國際共識診斷標準；HISORt為美國標準；JPS為日本標準；Spanish score為西班牙得分；Asian為亞洲標準；“—”表示沒有或是不能夠從文中提取

三、Meta分析

1.異質性檢驗12篇文獻(區分AIP與對照組)敏感性對數和(1-特異性)對數的Spearman相關系數為-0.126(P=0.697)；8篇文獻(區分AIP與胰腺癌)敏感性對數和(1-特異性)對數的Spearman相關系數為-0.167(P=0.639)。兩者的SROC曲線均不呈“肩臂”分布，提示研究均不存在閾值效應。其他來源的異質性檢驗結果顯示，12篇(區分AIP與對照組)文獻和8篇文獻(區分AIP與胰腺癌)的DOR對應的I2分別為68.30%和75.50%，說明均存在著異質性。

2.合并效應量由于統計量I2>50%，故采用隨機效應模型進行合并效應量。12篇文獻(區分AIP與對照組)合并敏感性、合并特異性和DOR分別為73%、94%和58.34，曲線下面積(area under curve, AUC)為0.949，森林圖及SROC曲線見圖2，合并效應量見表3；8篇文獻(區分AIP與胰腺癌)合并敏感性、合并特異性和DOR分別為70%、92%和43.42， AUC為0.894。見表2。

圖2　敏感性、特異性、診斷比值比的森林圖以及SROC曲線(區分AIP與對照組)

3.亞組分析由于存在異質性，本研究對12篇文獻(區分AIP與對照組)進行亞組分析，分別按照研究區域(亞洲組和非亞洲組)、研究年份(2010年以前組和2010年及以后組)、AIP患者研究例數(>20例組和≤20例組)進行亞組分析。由于有5篇文獻的對照組僅僅包括胰腺癌或未包括胰腺癌，本研究根據疾病譜分為疾病譜全組和疾病譜不全組進行亞組分析。其中非亞洲組、2010年以前組、≤20例組、疾病譜不全組的DOR對應的I2均<50%。見表2。

3.敏感性分析敏感性分析采用逐一剔除所納入的研究，重新進行合并，觀察統計量I2和DOR的波動來評估結論的穩定性。結果無實質性改變，說明穩定性好。

4.發表偏倚評估采用線性回歸的方法檢驗是否存在發表偏倚，繪制Deeks漏斗圖，斜率為15.05(P=0.143)，說明納入研究不存在發表偏倚。

表2　血清IgG4對AIP的合并診斷性能

注：95%CI為95%可信區間

討論

AIP是一種較為罕見的疾病，在臨床中易被忽視，其診斷是胰腺疾病的一大挑戰，又因其的誤診將給患者帶來很高的代價，所以應該提高對AIP診斷的重視。2002年日本胰腺協會發布了第1個AIP的診斷標準[20]，之后相繼提出了許多標準，2011年國際共識診斷標準被提出。但無論是各國提出的診斷標準還是國際共識，大體上都包括影像學、血清學、組織學、激素治療和胰腺外器官受累等5個方面[21]。血清學指標包括γ-球蛋白、IgG、自身抗體(抗核抗體、類風濕因子等)和IgG4等。2001年第1次發現IgG4對AIP有診斷價值后，IgG4對AIP的診斷價值就被引起重視。2006年JPS標準、美國HISORt標準、亞洲標準、韓國Kim標準等都把IgG4升高納入診斷標準。關于IgG4對AIP診斷價值的研究也相繼被報道，但結果不甚一致。本研究通過診斷性Meta分析，旨在評價比濁法檢測血清 IgG4對AIP的診斷價值，為 AIP的診斷提供循證醫學的依據。

本研究共納入12篇關于血清 IgG4檢測對AIP診斷的文獻，合并敏感性、合并特異性和DOR分別為73%、94%和58.34，SROC AUC為0.949，表明IgG4作為血清學指標診斷AIP具有較高的敏感性和特異性，顯示出較高的臨床診斷價值。盡管對于12篇文獻(區分AIP與對照組)不存在閾值效應，但其他因素引起的異質性也不容忽視。結合QUADAS質量評價結果，本研究進行了亞組分析，其中非亞洲組、2010年以前組、≤20例組、疾病譜不全組DOR對應的I2均<50%。異質性來源可能為：(1)由于研究人群的不同，亞洲人群和非亞洲人群的表現不同。有研究報道,1型AIP分布亞洲人群多于美國人群和歐洲人群，而2型AIP分布歐洲人群>美國人群>亞洲人群[21]。(2)由于研究年份的不同，隨著診斷標準地不斷被提出，AIP的檢出率逐年升高，本研究顯示2010年以前組的統計量I2<50%，可能是導致異質性的原因之一。(3)對照組疾病譜的不同以及研究數量不同都會造成研究結果的不同，本研究AIP人群≤20例組和疾病譜不全組DOR對應的I2均<50%，說明病例選擇是導致異質性的原因。(4)11篇英文文獻的臨界值為130～160 mg/dL，1篇中文文獻的臨界值為其實驗室的參考區間上限(200 mg/dL)，不同的臨界值可能也是導致異質性的原因之一。

大部分的AIP患者會有類似胰腺癌的臨床表現，如無痛性黃疸、胰腺腫大和/或包塊等。AIP影像學檢查也類似胰腺癌，盡管斷層圖像上有些特征可以將二者分開，區分兩者依舊是個難題。AIP的治療核心是激素治療，可以減輕癥狀、加快恢復和減少并發癥[22]。因此，AIP和胰腺癌的鑒別診斷直接影響患者的治療方案。有文獻報道,至少有5%因胰腺癌手術患者最終發現是良性炎癥性胰腺疾病，其中包括AIP[23]。本研究對于12篇文獻進行資料提取，發現有8篇文獻能夠提取出關于利用血清 IgG4鑒別診斷AIP和胰腺癌的診斷四格表，故將其進行分析。合并敏感性、特異性和DOR分別為70%、92%和43.42，SROC AUC為0.894，說明利用血清 IgG4能較好地區分 AIP與胰腺癌。

本研究可能還存在以下不足：(1)盡管本研究廣泛地收集關于血清 IgG4診斷 AIP的相關文獻，但僅限于中英文，對于血清 IgG4的研究日本和韓國較多，且尚未進行灰色文獻數據庫及學位論文數據庫檢索，不可避免地存在出版偏倚和其他類型偏倚。(2)2011年國際胰腺病協會AIP診斷標準的國際共識提出將AIP分為2個型別：1型為淋巴漿細胞硬化性胰腺炎，2型為特發性導管中心胰腺炎[24]。由于在2011年以前提出的標準主要針對于1型AIP，在資料提取過程中，只有1篇明確指明AIP研究人群為1型，其他均未進行說明。又因2型AIP罕見，就從納入的文獻來看，本研究主要針對的是1型AIP。(3)對于AIP診斷的金標準為病理檢查，由于AIP是一種罕見疾病，病理檢查診斷困難，本研究納入的文獻都是各種標準診斷的AIP，不同的診斷標準肯定會對研究結果產生偏倚。

綜上所述，血清 IgG4檢測對于診斷AIP具有較高的臨床價值，對于AIP和胰腺癌的鑒別診斷的臨床難題，血清 IgG4能夠起到較好的作用。但是對于AIP的研究還應進一步加深，如對AIP進行分型研究，對AIP研究嚴格按照病理診斷納入研究等。我國對于血清 IgG4的研究還較少，臨床對于血清 IgG4檢測的重視程度還不夠，本研究表明應該重視血清 IgG4對于AIP的診斷價值。

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(本文編輯：姜敏)

練明建1，劉丹2，李丹2，劉樹業3

(1.天津醫科大學三中心臨床學院檢驗科，天津300170；

2.天津醫科大學醫學檢驗學院，天津 300203；3.天津市第三中心醫院檢驗科，天津300170)

摘要：目的采用Meta分析的方法探討比濁法檢測血清IgG4對自身免疫性胰腺炎(AIP)的診斷價值。方法檢索萬方、中國知網、中國生物醫學文獻服務系統、PubMed、Embase、Web of Science、Sciencedirect、Cochrane等數據庫，從建庫到2014年9月22日關于比濁法檢測血清IgG4對AIP診斷的相關中英文文獻，對文獻所列參考文獻進行手工檢索。嚴格按照納入和排除標準進行文獻篩選，采用質量評價工具(QUADAS)進行質量評價。采用Meta-disc 1.4軟件對最終納入的文獻進行合并敏感性、合并特異性、合并診斷比值比(DOR)分析并繪制綜合受試者工作特征 (SROC)曲線，采用Stata12.0軟件進行發表偏倚評價。結果共12篇文獻納入研究，其中8篇文獻可以提取出AIP與胰腺癌鑒別診斷的四格表數據。異質性檢驗提示沒有閾值效應，但存在其他因素引起的異質性。分析顯示，比濁法檢測血清IgG4對于區分AIP和所有對照組的合并敏感性、合并特異性分別為73%和94%，對于區分AIP和胰腺癌的合并敏感性和合并特異性分別為70%和92%。Deeks漏斗圖顯示不存在發表偏倚，敏感性分析結果穩定。結論 比濁法檢測血清IgG4對于AIP臨床診斷價值較高，且用其鑒別診斷AIP和胰腺癌也有較高的價值。 本研究文獻排除標準：(1)重復報告、會議、、文摘、講座、述評、病例報道及綜述類文獻；(2)原始文獻內容未涉及所需的研究內容，或文獻資料不足以獲取診斷四格表；(3)對照組僅為正常人；(4)檢測方法非速率散射比濁法；(5)無明確的診斷臨界值。

關鍵詞：Meta analysis on serum IgG4 in the diagnosis of autoimmune pancreatitis by nephelometry LIAN Mingjian1, LIU Dan2, LI Dan2, LIU Shuye3.( 1. Department of Clinical Laboratory, the Third Central Clinical College, Tianjin Medical University, Tianjin 300170, China;2. College of Medical Laboratory, Tianjin Medical University, Tianjin 300203, China; 3.Department of Clinical Laboratory, Tianjin Third Central Hospital, Tianjin 300170, China)

Abstract:ObjectiveMeta analysis was used to evaluate the diagnostic significance of serum IgG4 by nephelometry for autoimmune pancreatitis (AIP). MethodsBy searching Wanfang, CNKI and SinoMed, PubMed, Embase, Web of Science, Scienecdirect, Cochrane from inception to September 22, 2014, combined with additional manual tracking, both English and Chinese literatures about serum IgG4 by nephelometry for the diagnosis of AIP were reviewed. According to the inclusion and exclusion criteria, literatures were selected. Quality assessment was conducted according to Quality Assessment of Diagnostic Accuracy Studies (QUADAS). Sensitivity, specificity and diagnostic odds ratio (DOR) were pooled, and summary receiver operating characteristic (SROC) curve was drawn by the software Meta-disc 1.4. Publication bias was analyzed by Stata12.0 software. ResultsA total of 12 studies were included. Diagnostic two-by-two table about differentially diagnosing AIP and pancreatic cancer were constructed from 8 studies of the 12 studies. Test for heterogeneity suggested no threshold effect, but there was significant heterogeneity caused by other factors group. The pooled sensitivity and specificity were 73% and 94% for AIP with control group. The pooled sensitivity and specificity were 70% and 92% for AIP with pancreatic cancer. Funnel plots (Deeks) revealed no publication bias, and sensitivity analysis revealed that the results of this meta analysis were stable. ConclusionsSerum IgG4 by nephelometry is a useful parameter in diagnosing AIP as well as differentiating AIP from pancreatic cancer.

Key words:

收稿日期：(2015-01-07)

通訊作者：劉樹業，聯系電話：022-84112332。

作者簡介：練明建，男，1989年生，碩士，主要從事自身免疫性疾病的診斷研究。

中圖分類號：

文章編號：1673-8640(2015)11-1131-07R446.62

文獻標志碼：ADOI：10.3969/j.issn.1673-8640.2015.11.017