他汀類藥物在臨床應用中的不良反應及產生機制

宋媛媛，杜麗萍，王蘊怡，李翔，梁洋

(東北林業大學 生命科學學院，黑龍江 哈爾濱 150040)

他汀類藥物在臨床應用中的不良反應及產生機制

宋媛媛，杜麗萍，王蘊怡，李翔，梁洋Δ

(東北林業大學 生命科學學院，黑龍江 哈爾濱 150040)

他汀類藥物作為膽固醇合成早期階段的競爭性抑制劑，抑制3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A(3-hydroxy-3-methyl glutaryl coenzyme A reductase，HMG-CoA)還原酶的活性,使HMG-CoA向甲羥戊酸的轉化途徑受阻，阻礙肝臟合成內源性膽固醇，代償性地增加肝細胞膜上低密度脂蛋白受體，從而降低血漿中低密度脂蛋白(LDL)水平，達到治療和預防心腦血管疾病的目的。本文對他汀類藥物使用過程中副作用的細胞代謝途徑、產生機制以及臨床表現進行了綜述，探討了他汀類藥物調脂過程中，在肌肉、肝臟等方面引起的副作用表現及其分子機制。

他汀類藥物；不良反應；致病機理；細胞代謝；分子機制

他汀類藥物是一類具有萘酯環骨架結構的3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A(3-hydroxy-3-methyl glutaryl coenzyme A reductase，HMG-CoA)還原酶抑制劑，是目前唯一降低心腦血管疾病死亡率的調脂藥。代表性藥物有：普伐他汀(pravastatin)、辛伐他汀(simvastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、阿托伐他汀(atorvastatin)和瑞舒伐他汀(rosuvastatin)等。自1987年洛伐他汀應用于臨床始，他汀類藥物迅速成為臨床上的首選降血脂藥。至今，他汀類藥物仍是治療高膽固醇血癥的理想首選藥物，也是心腦血管病一級和二級預防的最重要藥物之一。

他汀類藥物由于其本身或其代謝產物的結構與HMG-CoA相似，因此可在膽固醇合成的早期階段競爭性抑制HMG-CoA 還原酶活性，使HMG-CoA向甲羥戊酸轉化形成受阻，阻礙肝臟合成內源性膽固醇，同時補償性地增加了肝細胞膜上低密度脂蛋白(LDL) 受體的合成，使血漿中大量的LDL 被攝取，經LDL 受體途徑代謝為膽汁酸而排出體外，從而降低血漿LDL 水平。該藥大劑量能輕度降低血漿甘油三酯(TG)水平，并且由于肝細胞合成膽固醇減少了而阻礙極低密度脂蛋白(VLDL) 的合成和釋放，也能輕度增加高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)。他汀類藥物通過以上幾個途徑可以在幾周內使血清膽固醇水平從300 DB /mL降到正常范圍內，從而治療和預防心腦血管疾病。

雖然他汀類藥物對心臟病及高血脂患者有良好的療效，但在20多年的臨床應用中，他汀類藥物也表現出多種毒副作用。近年來他汀類藥物的副作用受到越來越多的關注，其作用機制的研究正逐漸成為研究熱點。本文從甲羥戊酸途徑本身出發，總結了他汀類藥物不良反應的可能原因，初步闡明他汀類藥物副作用產生的分子機制。

1 他汀類藥物的代謝機制

他汀類藥物通過抑制HMG-CoA還原酶活性來抑制甲羥戊酸合成，導致甲羥戊酸途徑中下游物質的合成受到了影響。這些物質包括牻牛兒焦磷酸(GG-PP)，法尼焦磷酸(F-PP)，泛醌CoQ，多萜醇，膽固醇等。它們在生物體代謝過程中發揮著重要作用，其中GG-PP，F-PP和多萜醇參與了蛋白質后期異戊二烯化和N端糖基化的修飾過程，CoQ與線粒體能量供給有關。

1.1 GG-PP和F-PP介導的異戊二烯化過程受阻影響小GTPase功能

1.1.1 小GTPase異戊二烯化受阻可能導致細胞凋亡：GG-PP，F-PP負責蛋白質翻譯后的修飾，它們可以在蛋白質的C端或鄰近C端共價結合半胱氨酸殘基，此過程稱為異戊二烯化[1]。在此過程中，與GG-PP和F-PP共價結合的蛋白質包括小GTPase、核纖層蛋白和硒代半胱氨酸tRNA[2]，類異戊二烯可以作為許多生理反應的調節器[3]，如小GTPase Ras以及與Ras相關的Rho和Rab的脂類附件。在生長因子和細胞因子的刺激下，它們通過異戊二烯化過程激活，從而發揮一系列細胞內的反應[4]。其中，Rab小GTPase是膜泡運輸和確定細胞器形態所必需的，其異戊二烯活化需要GG-PP。Sakamoto等[3]發現：小鼠骨骼肌細胞在氟伐他汀作用下，72 h后肌漿中出現空泡，120 h后細胞死亡。在GG-PP和氟伐他汀同時存在時，可以減少氟伐他汀誘導的肌漿中空泡的形成。如果抑制Rab小GTPase異戊二烯化，會誘導大量空泡形成。在電鏡下觀察空泡時，還同時觀察到了線粒體和SR等細胞器的腫脹。而胞質空泡化和線粒體腫脹是凋亡細胞的顯著特征。這些研究表明他汀類藥物可能通過抑制Rab小GTPase異戊二烯化誘導細胞凋亡。

1.1.2 小GTPase異戊二烯化受阻可能增強iNOS表達：類異戊二烯能與Rho蛋白的C末端相連，增加Rho蛋白的親脂性使其定位在細胞膜上，進而激活下游效應分子Rho激酶，發揮信號轉導功能。他汀類藥物能抑制蛋白質的異戊二烯化[1]，進而抑制了Rho/Rho激酶的信號轉導通路。

有實驗認為他汀類藥物對iNOS的表達有影響。Yamamoto等[5]通過體外培養大鼠血管平滑肌細胞(vascular smooth muscle cells，VSMC)發現西伐他汀增強了iNOS的表達和NO的合成，重組人白細胞介素-1β(IL-1β)誘導的VSMC中NO增加且具有劑量依賴性。當西伐他汀濃度增大(1×10-5mol/L)時會誘導細胞凋亡。將一種Rho激酶的特定抑制劑——Y-27632，加入大鼠VSMC中進行體外培養，發現Y-27632也能增強iNOS的表達和NO的合成。上述實驗表明他汀類藥物可能通過抑制Rho/Rho激酶信號轉導通路來增強IL-1β誘導的iNOS的表達和NO的合成。另外，Kato等[6]也證實了Y-27632能夠增多LPS誘導的NO的產量，以及通過破壞F肌動蛋白的形成能夠增強LPS誘導iNOS 的mRNA和蛋白的表達的功能。

1.1.3 NO誘導細胞凋亡：NO具有細胞毒性，可以干擾細胞代謝，影響細胞呼吸鏈和酶的活性，啟動降解DNA的核酶，從而直接導致細胞凋亡。NO還可與O2-迅速反應生成不穩定的且具有高化學反應的ONOO-，這種強氧化劑可氧化損傷蛋白質、脂質等物質，破壞膜的完整性。Shimojo等[7]發現iNOS產生過剩的NO與誘發心肌炎的大鼠的心肌損害有關。將SNAP和NOR III作為外源性NO供體，通過對新生大鼠的心肌細胞進行體外培養來分析NO誘導的心肌細胞凋亡機制，在心肌細胞中，SNAP誘導的細胞凋亡可完全被PKG抑制劑(KT5823)、可溶性鳥苷酸環化酶抑制劑(ODQ)和血紅蛋白抑制，也能完全被ZVAD-FMK(caspase抑制劑)抑制。表明NO誘導的心肌細胞凋亡依賴與cGMP/PKG相關的信號傳導途徑，并且caspase參與了這一過程。

1.2 他汀類藥物導致CoQ合成受阻

1.2.1 CoQ合成受阻損害線粒體功能：CoQ減少損害呼吸鏈。甲羥戊酸是CoQ的合成前體，他汀類藥物對于甲羥戊酸的合成起到抑制作用，從而對CoQ的合成也起到間接抑制的作用。研究表明[9]，他汀類藥物的高劑量使用會導致血漿和肌肉組分中CoQ減少，使線粒體功能受損。且在眾多的他汀類藥物中，辛伐他汀的效果最明顯[10]。CoQ是呼吸鏈上重要的一員，它通過在還原態CoQH2和氧化態CoQ之間的轉換來釋放質子和電子，構成了線粒體內膜兩側的電化學梯度，這種質子動勢能使AMP和Pi在ATP合酶構型變化下合成ATP。所以在CoQ缺乏的條件下，首先會出現能量供應問題：質子動勢減小，不足以推動ATP的形成。此時，肌細胞會進行無氧呼吸，發酵產生乳酸，導致乳酸/丙酮酸比值增大，且造成過氧化氫含量增加，而甲羥戊酸和CoQ存在的情況下，可以減弱以上損傷[11]。

另外， CoQ作為自由基清除劑的功能受到影響。CoQ不僅在呼吸鏈中有重要的作用，它還可以作為自由基清除劑。由于CoQ缺乏，線粒體內只有部分O2與H+結合生成水，部分O2會發生單電子還原，產生活性氧類(ROS)的副產物，如H2O2，-OH等，而ROS增多會導致細胞凋亡。CoQ還能以還原態形式來減少單線態氧產生，降低活性氧含量，防止脂質的過氧化。但是在他汀類誘導的肌病患者的肌細胞中，并沒有太多數據表明患者體內CoQ含量降低，所以目前不推薦通過補充CoQ來預防或治療肌毒類疾病[12]。

1.2.2 CoQ對離子通道的間接影響：急性使用他汀類藥物會引發大量Ca2+從肌漿網中釋放。原因可能是他汀類藥物通過CoQ抑制了呼吸鏈，呼吸鏈受到抑制以后，NADH含量相對升高，導致線粒體內膜去極化，觸發Ca2+通過線粒體上的通透性轉換孔(PTP)和鈉鈣交換體(NCE)釋放到胞質中，這些Ca2+部分被肌漿網鈣泵(SERCA)吸收進入肌漿網。當肌漿網中Ca2+濃度增高到一定程度，發生“超載”時，肌漿網中的Ca2+通過RyR1持續向肌漿釋放，但是現在還不能排除他汀類藥物在此時可以直接作用于RyR通道開放的可能性。肌漿中Ca2+濃度升高，對骨骼肌超微結構造成損傷，導致了肌無力，抽搐，肌痛等肌肉相關副作用[13]。

Sacher等[14]發現人骨骼肌細胞凋亡的過程可能與肌漿Ca2+濃度升高有關。他們認為他汀類藥物作用于骨骼肌以后，肌漿中Ca離子濃度升高，高濃度的Ca離子激活了calpain(一種鈣依賴性半胱氨酸內肽酶，可分解肌原纖維)以及caspase 9和3。Caspase 9和3這兩種半胱肽酶是在線粒體細胞凋亡通路中起關鍵作用的水解酶，caspase 9活化caspase 3，caspase 3可導致細胞凋亡過程中一系列形態變化和生化特征，包括染色質凝聚，DNA片段化，核膜降解，細胞皺縮等。

另外，他汀類藥物導致依賴ATP的鉀離子通道關閉。依賴ATP的鉀離子通道分為兩種，一種位于肌纖維膜，一種位于線粒體膜。心肌細胞膜上的ATP敏感性鉀 (KATP) 通道對心臟非常重要[15]，其活性受ATP/ADP的比值調節。辛伐他汀能夠引起心肌細胞內Ca2+從RyR通道釋放，使Ca2+/CaMK II通路中的AMPKa-Thr172 發生磷酸化，隨后會吸收細胞外的葡萄糖，并且使細胞內的ATP含量升高。ATP/ADP的比值升高，抑制ATP依賴的鉀離子通道的活性，促使KATP通道關閉[16]，鉀離子外流減少，細胞膜發生去極化，促進電壓門控鈣離子通道的開放，產生細胞內鈣離子超載的現象，可能會引起觸發激動。

1.3 多萜醇減少影響蛋白N端糖基化 多萜醇以磷酸多萜醇的形式在蛋白質翻譯后期起到N端糖基化修飾的作用。真核生物體內蛋白質N端糖基化過程包括兩部分：具有較長疏水尾部的多萜醇緊緊結合在膜的雙脂層上，寡聚糖與磷酸多萜醇內質網膜上完成結合。接著在內質網膜上有多肽鏈合成出來之后，寡聚糖從多萜醇焦磷酸上選擇性地轉移到新合成的多肽鏈的天冬酰胺殘基上。磷酸多萜醇不僅是寡聚糖的載體，也可作為單聚糖的載體，它的生物利用度是糖基化的關鍵因素。所以在使用他汀類藥物后多萜醇合成受阻，進而影響了蛋白質N端糖基化的過程。

大多數細胞表面受體并不依賴于多萜醇調節的N端糖基化加工，但有部分關鍵的受體受到多萜醇N端糖基化的影響，比如肌萎縮蛋白聚糖(dystroglycan)，它分為細胞基質受體α肌萎縮蛋白聚糖，和與肌萎縮蛋白(dystrophin)結合的β肌萎縮蛋白聚糖。肌萎縮蛋白聚糖可以調節胞外基質與肌細胞骨架之間的聯系[17]，但是還沒有證實他汀類藥物對它的加工過程中有直接影響。Mullen等[18]發現在使用辛伐他汀 18h以后，C2C12細胞中膽固醇水平下降了95%，但是膽固醇的總量不變，泛醌的總量也無明顯變化。相反辛伐他汀降低了Ras和Rap1的異戊二烯和N端糖基化修飾。因此提出膽固醇和泛醌的水平變化不太可能與他汀類藥物誘導的肌病相關，可能是蛋白異戊二烯化修飾，N端糖基化在起作用。

Siddals等[19]發現他汀類藥物影響了胰島素樣生長因子受體(insulin-like growth factor receptors，IGF-R)的加工過程，阻礙了IGF-R轉移到細胞表面[20]。因為IGF-I對于細胞從G1期過渡到S期起關鍵作用[21]，所以我們可以合理地提出這樣一個假設，他汀類藥物通過抑制IGF-I的生物利用度阻礙細胞周期進行，進而誘導細胞凋亡。

2 他汀類藥物副作用的臨床表現

盡管他汀類藥物具有良好的降血脂功能和普遍的耐受性，但其在肌肉、肝臟、神經、腎臟等方面的副作用也被陸續報道。

2.1 肌毒性 他汀類藥物引起的最顯著最普遍的副作用是肌毒性。通常包括肌痛、肌炎、橫紋肌溶解。橫紋肌溶解癥是最罕見最嚴重的肌病，大概106他汀類藥物服用者中有1.5人出現這種情況[22]。研究表明，每天服用20 mg辛伐他汀的患者發生肌病的概率為0.02%，但是每天服用80 mg辛伐他汀的患者發病概率升高到了0.4%[23]。這些肌病的發生嚴格依賴于藥物劑量。他汀類藥物誘導的肌病與肌細胞線粒體功能受損有關，也可能與Ca2+通道受損有關。

2.2 神經毒性 長期使用他汀類藥物可能會引發一系列神經類癥狀：自殺沖動，認知能力障礙，記憶喪失，健忘，多動神經癥以及攻擊行為。在臨床出現上述癥狀時，應停止繼續服用他汀類藥物。這些癥狀是可逆的，若再次使用他汀類藥物就會復發。2013年有研究小組發現，給果蠅使用他汀類藥物期間，果蠅神經元內出現了一些不尋常的腫脹，他們稱為“聯珠(beads-on-a-string)”效應。這可能與他汀類藥物引起認知能力下降有關[24]。

2.3 心腦血管副作用 在他汀類藥物降低膽固醇含量的同時，出血性腦卒中的患病率也隨膽固醇的降低有升高的趨勢。據報道，膽固醇水平和出血性腦卒中具有相反的作用關系，有研究發現使用他汀類藥物治療出血性腦卒中會令其發生率略微增加19%，在降低膽固醇水平預防腦卒中(stroke prevention by aggressive reduction in cholesterol levels，SPARCL) 試驗中，每天使用80 mg的阿托伐他汀與安慰劑對比，盡管用阿托伐他汀治療后致命性和非致命性腦卒中的相對風險降低了16%，但是隨訪4～9年出血性腦卒中的風險卻增加了(2.3% vs 1.4%，P=0.002)[25]。

2.4 肝毒性 他汀類藥物對肝臟副作用的臨床表現包括無癥狀性轉氨酶升高、膽汁淤積、肝炎甚至急性肝功能衰竭。其中以無癥狀性轉氨酶升高最為常見。在臨床動物研究中，發現辛伐他汀和洛伐他汀能導致肝壞死和肝中毒[26]。在一項對4165例患者(初步診斷為肝損傷)進行的試驗中，分析人員利用多變量條件回歸模型分析了他汀類藥物的使用與肝損傷之間的關系，得出他汀類藥物的使用與肝損傷不相關([OR] 1.04; 95% 置信區間0.90～1.19)。但是高劑量的他汀類藥物(≥1DDD)以及在肝損傷之前服用洛伐他汀，與肝損傷具有明顯的相關性[27]。

2.5 腎毒性 他汀類藥物可能通過抑制胞吞作用來阻礙近端腎小管對蛋白的重吸收作用，導致蛋白尿的發生，而且，用80 mg/d的瑞舒伐他汀治療會導致蛋白尿發生率增加。經研究顯示[28]，高劑量服用他汀類藥物會增加急性腎臟的患病率。超過兩百萬腎病患者(2 008 003非慢性患者，59 636慢性患者)，在大劑量服用他汀類藥物120 d內，與服用相同但是低劑量的他汀類藥物患者相比，急性腎臟損傷的危險率增加了34%。然而在2014年，Sripal等[29]對1 700多例以前沒有腎臟疾病的患者進行的研究表明：在120 d時將安慰劑對照實驗與高劑量和低劑量他汀治療實驗比較，未發現與腎臟相關的嚴重不良事件的發生率有顯著差異；超出120 d治療后，仍未發現顯著的差異。從這2個實驗得出的結論中可以發現，他汀類藥物對腎臟具體的作用機制我們研究得并不完全，它帶來副作用的方面值得深入研究。

2.6 新發糖尿病 他汀類藥物可能增加新發糖尿病的相對風險。研究表明[30]，經過3年他汀類藥物治療后，糖尿病的累計發病率為6.25%，相對應的超額風險為2.25%。使用他汀類藥物后，糖尿病的風險大約上升20%～30%。此外，薈萃分析表明他汀類誘導的糖尿病的發生與年齡有相關性，老年人更為敏感。從1997年8月1日～2010年3月31日，對66歲以上患有心血管疾病的非糖尿病患者使用不同的他汀類藥物。與普伐他汀相比，使用阿托伐他汀、辛伐他汀或洛伐他汀則會增加發生糖尿病的風險，而使用氟伐他汀或洛伐他汀的人群中增加的風險并不顯著[31]。

3 討論

他汀類藥物的主要代謝場所是肝臟，藥物的總體安全性好，但也有一系列潛在的副作用。在臨床上，西立伐他汀引起了嚴重的橫紋肌溶解癥，導致其在2001年被退市，這使得本課題組對他汀類藥物的副作用進行不斷地探究。本文總結他汀類藥物的機制大致可以分為：影響輔酶Q10及線粒體功能；影響蛋白質的異戊烯化和糖基化；影響離子通道信號。這些物質的合成過程發生紊亂，會導致各種不良影響。

常見的毒副作用包括肝毒性、肌毒性及神經毒性。對于肝毒性，許多學者認為，在用藥后肝臟轉氨酶短暫性升高，但減量或停藥后恢復到藥前水平，可能是肝臟適應了他汀類藥物和膽固醇降低的緣故。目前對肌病致病機理的研究已經很成熟，其中導致肌病的主要原因是與COQ的缺乏有關。然而，對于其他他汀類藥物引起的副作用的研究還有待于進一步提高。

值得一提的是，在使用他汀類藥物治療后，還可能影響性激素的合成。Nickenig等[32]在他們的文章中提出，1997年Davidson等用40～160 mg的辛伐他汀后，血清中睪酮水平顯著減少。而Nickenig等通過雙盲安慰劑試驗得出用普伐他汀治療后，對性激素和腎上腺激素的合成沒有顯著影響。

綜上所述，盡管他汀類藥物的有益作用給我們生活健康帶來了方便，但也要一直關注其副作用。因此，患者在服用他汀類藥物時，應注意以下問題：

① 根據臨床經驗，選擇合適的他汀類藥物。Kobayashi等[33]用橫紋肌瘤細胞和肝癌細胞比較了多種他汀類藥物的毒性，得出它們的毒性大小順序為：西立伐他汀>辛伐他汀酸>氟伐他汀>阿托伐他汀>洛伐他汀酸>匹伐他汀>>羅蘇伐他汀和普伐他汀。并且Skottheim等[34]則發現脂溶性他汀較水溶性他汀致病性更強。

② 他汀類藥物通常具有劑量依賴性，高劑量使用出現副作用如肌病的風險大一些。當他汀類藥物與某些抑制其代謝的藥物(貝特類、環孢霉素、紅霉素、克拉霉素等)共同使用時，往往會加重其致病性。故在用藥前，應充分了解他汀的毒副作用以及和其他藥物的相互作用。

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(編校：王儼儼)

The adverse effects and mechanism of statins in clinical application

SONG Yuan-yuan, DU Li-ping, WANG Yun-yi, LI Xiang, LIANG YangΔ

(College of life science, Northeast Forestry University, Harbin 150040, China)

As a competitive inhibitor in the synthesis of cholesterol during the early stage,statins inhibit the activity of 3-hydroxy-3-methyl-coenzyme A (HMG-CoA) reductase.In this way,statins block the conversion from HMG-CoA to mevalonate and hinder the synthesis of endogenous cholesterol in hepar.Through all these methods above,statins increase low-density lipoprotein (LDL) receptor on hepatocyte membrane by a compensatory mechanism,which contributes to the decrease of LDL in the plasma.Consequently,statins play an important role in the treatment and prevention of cardiovascular diseases.Here,we aim to summarize the metabolic pathways,the mechanism of action and clinical manifestations of statins-induced side effects.What is more, the performance and molecular mechanism of these side effects,especially on hepar and muscle during the process of lipid balance are discussed in this review.

statins; adverse effects; pathogenesis; cell metabolism; molecular mechanisms

東北林業大學生命科學學院大學生創新項目；淡水魚育種國家地方聯合工程實驗室開放課題(KF-2015-003)

宋媛媛，女，本科，研究方向：發育生物學，E-mail：15045645560@163.com；梁洋，通信作者，女，博士，高級工程師，研究方向：發育生物學，E-mail：liang11yang@126.com。

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1005-1678(2016)01-0174-05