CD4+CD25+調節性T細胞在川崎病中的研究進展

吳慧，張春偉，王永清，李燕林

·綜述·

CD4+CD25+調節性T細胞在川崎病中的研究進展

吳慧，張春偉，王永清，李燕林

川崎病（Kawasaki disease，KD）又名皮膚黏膜淋巴結綜合征，是一種急性、自限性血管炎，其主要臨床特征為發熱、不同程度口腔黏膜改變、眼結膜充血、皮疹、手足指端改變等，全身多系統均可受累，尤以冠狀動脈受損最為嚴重。目前，KD 發病機制尚未完全清楚，但是已有研究表明，免疫系統的功能異常參與了川崎病的發生發展［1-3］，其中CD4+CD25+Treg 細胞的數量及功能異常在 KD 的研究逐步深入。現就其生物學特性、作用機制及與 KD 的關系作一綜述。

1　CD4+CD25+Treg 細胞的一般特性

正常人外周血 CD4+T 細胞的 5% ～ 10% 持續高表達IL-2 受體 α 鏈，此細胞群稱為 CD4+CD25+T 細胞亞群，其中具有獨特免疫抑制功能的 T 細胞亞群命名為CD4+CD25+Treg 細胞［4］。依據 Treg 細胞起源、效應機制不同以及其抗原特異性可分為兩類：自然調節性 T 細胞（natural T regulatory cells，nTreg）和適應性調節性 T 細胞又稱為誘導性 Treg（inducible T regulatory cells，iTreg）［5］。nTreg 是由胸腺細胞自然分化形成的，維持著機體外周免疫耐受及自身免疫反應；iTreg 細胞主要是由抗原特異誘導的CD4+T 細胞轉化而來，在機體對外來抗原的免疫應答中起著重要作用［6］。

CD4+CD25+Treg 細胞主要指的是 nTreg 細胞，它具有兩大特征：免疫抑制和免疫應答低下［7］。免疫抑制指對 IL-2特異性抗原及抗原呈遞細胞的刺激表現為低反應狀態，而免疫應答低下指 T 細胞受體介導的信號刺激活化后能夠抑制CD4+和 CD8+T 細胞的活化和增殖，處于一種低應答狀態。Treg 細胞表面主要表達 CD4+CD25+和叉狀頭/翅膀狀螺旋轉錄因子（Foxp3）［8］，還表達多種共同刺激分子，如：細胞毒性 T 淋巴細胞相關抗原-4（CTLA-4）、黏附分子（TGF-β、IL-10 等）、趨化因子受體（如 CCR6、CCR7）和糖皮質激素誘導的腫瘤壞死因子受體（GITR）等［9］，在免疫應答過程中起著重要作用。

Foxp3 特異性高表達于 CD4+CD25+Treg 細胞，介導其在胸腺的發育、外周的表達以及功能的維持，可以反映其活性水平，是其發育和功能維持的關鍵調節基因［10-11］。在人類胸腺和成人外周血及臍帶血均已鑒定出 CD4+CD25+Foxp3+T 細胞。Foxp3 能促進調節性表達，Foxp3 功能缺陷會導致 CD4+CD25+Treg 細胞減少，發生廣泛的自身免疫反應，因此，Foxp3 對 CD4+CD25+Treg 細胞發揮功能是必需的，是調節性 T 細胞發育的一個重要開關。

CTLA-4 構成性表達于 CD4+CD25+Treg 細胞表面，它是免疫球蛋白超家族的糖蛋白，也是 T 淋巴細胞表面重要的協同刺激分子受體。CTLA-4 是一種下調 T 細胞功能的抑制性分子，在 CD4+CD25+Treg 激活后表達增加。它主要為 T 細胞的活化提供第二信號，阻斷協同刺激通路，防止移植排斥反應，還可與抗原呈遞細胞（APC）表面的 B7 分子結合抑制 T 細胞增生、活化，其對于 CD4+CD25+Treg 細胞的抑制功能起著極其重要的作用［12］。

CD4+CD25+Treg 細胞高表達 GITR，它是腫瘤壞死因子受體（TNFR）超家族中的成員，也被稱為 TNFRSFl8。作為共同刺激分子，其與配體結合可為 CD4+CD25+Treg 提供協同刺激信號，進而逆轉 CD4+CD25+Treg 介導的抑制效應。已有研究表明，GITR 在 CD4+CD25+Treg 調節性 T 細胞介導的免疫耐受過程中發揮重要的作用［13］。

CD4+CD25+Treg 的免疫抑制效應還需要許多細胞因子的參與，如 IL-10、TGF-β 等。在體內 TGF-β 能調節 Foxp3表達，從而使 CD4+CD25+Treg 分化為 Treg，抑制體內排斥反應；IL-10 能下調 MHC-I 分子表達以及單核細胞CD80、CD86 及 CD28 配體表達，降低抗原特異性 T 細胞的增殖。

2　CD4+CD25+Treg 細胞的作用機制

CD4+CD25+Treg 細胞發揮免疫抑制功能的具體機制目前尚不明確，普遍認為 CD4+CD25+Treg 細胞通過細胞與細胞接觸、轉錄因子調節、細胞因子介導以及某些細胞膜分子作用等方式抑制 CD4+T 細胞及 CD8+T 細胞的活化、增殖，還可通過抑制 T 輔助細胞對 B 細胞的輔助作用或直接抑制 B 細胞的活化及抗體生成，進而發揮其負性調控作用，防止發生過度免疫反應，抑制自身免疫病的發生。

2.1細胞-細胞接觸依賴機制

這是 CD4+CD25+Treg 細胞的主要作用機制，普遍認為是 CD4+CD25+Treg 細胞發揮作用的先決條件。研究證實CD4+CD25+Treg 細胞在體外不依賴具有抗炎作用的細胞因子也可發揮免疫抑制作用，主要是通過與效應 T 細胞直接接觸來抑制效應 T 細胞的增殖和 IL-2 的轉錄與表達［14］。Tadokoro 等［15］在體內利用活體顯微鏡檢查法揭示了 Treg細胞和樹突狀細胞（DC）通過直接接觸相互作用而減弱了效應 T 細胞活化。越來越多的研究表明，活化的CD4+CD25+Treg 細胞也可能通過表達某種或某些細胞表面分子（如 CTLA-4、Foxp3 和 GITR 等）與靶細胞表面的相應受體直接接觸而使靶細胞停止增殖，從而發揮對靶細胞的抑制作用。

2.2Foxp3 調節

Foxp3 屬于叉頭轉錄因子，近年來更多的研究已證實，Foxp3 的 mRNA 和其轉錄翻譯的蛋白質特異性作用于CD4+CD25+Treg 細胞［16］，促使 CD4+CD25-Treg 細胞向CD4+CD25+Treg 細胞的轉變，因此，Foxp3 蛋白的表達水平及穩定性直接影響 CD4+CD25+Treg 細胞的數量及功能，是 CD4+CD25+Treg 細胞發育和功能維持的關鍵［17-19］。劉榮軍和儲以微［20］研究發現，Foxp3 基因突變或剔除的小鼠CD4+CD25+Treg 細胞數量下降引起了細胞調節功能的紊亂。也有研究表明，Foxp3 基因突變（Xp11.23-q13.3）可導致 IPEX 綜合征，表現為淋巴細胞浸潤，淋巴細胞增生，進而導致系統性全身自身免疫性疾病［21］。

2.3細胞因子介導

目前認為，IL-10、IL-7、TGF-β 等在 CD4+CD25+Treg細胞的免疫調節中起著重要作用。在體外有 IL-10 和TGF-β 存在的條件下，自然產生的 CD4+CD25+Treg 細胞也可誘導 CD4+CD25-Treg 細胞向 CD4+CD25+Treg 細胞轉化。IL-10 主要從以下方面抑制 T 細胞的增殖和活化：IL-10 可抑制 IL-2 的產生，而 IL-2 是輔助性 T 細胞分化的關鍵，因此延長了細胞的增殖周期；其次，IL-10 可下調MHC-II、單核 CD80、CD86CD28 配體的表達，從而抑制T 細胞的活化和增殖。TGF-β 抑制免疫功能的機制概括如下：一是通過上調細胞周期和抑制 IL-2 的產生而抑制CD4+T 細胞增殖；二是通過阻斷樹突狀細胞的成熟過程而減少 MHC-II 的表達及其遞呈抗原作用，抑制免疫調節作用［22］；三是通過下調轉錄因子 GATA-3 和 T-bet 抑制T 細胞向 Th1 和 Th2 的分化［23］。

2.4CD4+CD25+Treg 細胞膜表面分子作用

GITR 是高表達于 CD4+CD25+Treg 細胞的表面分子，Shimizu 等［24］研究用抗 GITR 單克隆抗體中和 GITR，阻斷了 CD4+CD25+Treg 細胞的免疫抑制功能，而去除 GITR表達細胞或給予抗 GITR 單抗可致自身免疫疾病，證明GITR 在 CD4+CD25+Treg 細胞發揮免疫抑制作用中起著重要作用。此外，CD4+CD25+Treg 細胞表面可表達具有下調 T 細胞功能的 CTLA-4，在 CD4+CD25+Treg 細胞激活下，它的表達會增強。已有研究表明，CD4+CD25+Treg 細胞可以通過 CTLA-4 與活化的 T 細胞表面 B7 配體（CD80、CD86）或者抗原呈遞細胞結合，產生轉導反向信號而抑制 T 細胞的增殖和活化程度［25］。

3　CD4+CD25+Treg 細胞與川崎病

KD 是一種好發于中等大小動脈的急性炎癥性血管炎，可累及多系統、多臟器，近年來調查表明，KD 的發病率呈逐年上升的趨勢，各地區間發病率存在差異［26］。大量臨床、流行病學資料及免疫學觀察提示 KD 可能是感染引起急性自身免疫功能紊亂所致［27-29］，但導致 KD 自身免疫耐受功能障礙的機制仍有待闡明。

CD4+CD25+Treg 細胞可以抑制各種固有免疫細胞和適應性免疫細胞等靶細胞，發揮免疫調節功能，維持對自身抗原的免疫耐受，因此可以解釋為 CD4+CD25+Treg 細胞的減少或功能異常會導致機體的固有免疫和適應性免疫系統的高度活化，與 KD 在急性期存在適應性免疫和固有免疫系統的激活相一致。近年來多項研究發現，CD4+CD25+Treg細胞在自身免疫疾病的發生發展中起重要作用，例如在慢性感染性疾病、自身免疫性疾病和器官移植等均有CD4+CD25+Treg 細胞異常的證據［30-31］。已有研究證實了在KD 的急性期，CD4+CD25+Treg 細胞存在數目的減少以及功能的異常，從而引起機體各系統特別是血管系統的損傷［32-33］。

CD4+CD25+Treg 細胞數量及比例決定了其介導的抑制反應水平。研究表明，KD 患兒 CD4+CD25+Treg 細胞數量明顯低于對照組，證明了在 KD 急性期 CD4+CD25+Treg細胞的數量減少可能使得其對 T 細胞的抑制作用減弱，從而導致了機體免疫系統的異常活化［34-35］。也有研究從CD4+CD25+Treg 細胞比例降低方面證明了免疫抑制作用。急性期 KD 患兒外周血 CD4+CD25+Treg 細胞比例明顯降低，與 Breg 細胞的數量呈正相關，其比例降低增強了對Breg 細胞的抑制作用，間接導致了 KD 患者的免疫功能紊亂［36］。

在 KD 急性期 CD4+CD25+Treg 細胞的異常與多種調節因子有關。有研究通過實時熒光定量 PCR 分析顯示，CD4+CD25+Treg 細胞相關分子 Foxp3、CTLA-4 和 GITR的基因轉錄水平也明顯低于正常對照組，進一步提示了CD4+CD25+Treg 細胞數量及功能異常可能是導致急性期KD 患者免疫異常的重要途徑，經過丙種球蛋白（IVIG）治療后，Breg 細胞、Foxp3、CTLA-4 及 GITR 均有不同程度的恢復［36］。溫鵬強等［37］研究發現，急性期川崎病患兒血漿 TGF-β 濃度明顯低于同年齡健康對照組，CD4+T 細胞表面受體表達也明顯降低，經治療后均明顯恢復，提示 TGF-β信號減弱可能導致急性期川崎病患兒調節性 T 細胞數量及功能異常。倪芬芬等［38］觀察到急性期 CD4+CD25+Treg 細胞IL-2Rα、IL-2Rβ mRNA 表達明顯降低，血漿 sIL-2R 濃度與 IL-2Rβ mRNA、Foxp3 表達成負相關，提示異常增高的血漿 sIL-2R 可導致 Foxp3 表達下降及 Treg 細胞比例下降。因此多種調節性細胞因子信號異常可能引起急性期川崎病患兒 CD4+CD25+Treg 細胞數量減少及其亞群比例失調，進而導致 KD 的發生，但導致信號異常的分子機制仍有待進一步研究。

CD4+CD25+Treg 細胞轉錄因子及抑制功能的相關分子也可導致 KD 患兒免疫功能紊亂。研究顯示，急性期川崎病患兒誘導性 T 細胞共刺激分子 ICOS+調節性 T 細胞轉錄因子 Foxp3 及抑制性細胞因子 IL-10、IL-35 和TGF-β 表達顯著下調，且 ICOS-調節性 T 細胞 Foxp3 表達及 mTGF-β 表達亦明顯低于對照組，經治療后其表達均上調明顯，提示調節性 T 細胞異常減少及其亞群比例失調可能是導致急性期 KD 患兒免疫功能紊亂的重要原因之一［37］。也有研究表明，急性期 KD 患兒 CD4+CD25+Foxp3+Treg細胞比例及相關分子 Foxp3、GITR、CTLA-4 mRNA 表達明顯降低，經 IVIG 治療后也升高明顯［38］。所以，與CD4+CD25+Treg 細胞相關的轉錄因子及細胞因子等的異常可能是導致 KD 發生的重要因素之一。

靜脈注射 IVIG、阿司匹林是目前治療 KD 的主要藥物，KD 患兒在免疫球蛋白及阿司匹林治療前，外周血中CD4+CD25+Treg 細胞比例顯著降低；而經治療后，其比例可基本恢復至對照組水平，進一步證明了 CD4+CD25+Treg細胞在 KD 中的作用［33］。國外研究顯示，在 KD 急性期采用 PCR 測得 Foxp3、CTLA-4、GITR mRNA 的表達水平比對照組顯著降低，而經 IVIG 治療熱退后，其比例明顯上升［39］。同樣在周萬平等［40］的研究中發現，CD4+CD25+Treg細胞比例與 CD4+T 細胞和 CD19+CD23+淋巴細胞比例呈負相關，經 IVIG 治療前后，CD4+CD25+Treg 細胞比例上升。IVIG 可降低 sIL-2R 濃度，上調 T 細胞，使CD4+CD25+Treg 細胞發揮免疫耐受［38］。

綜上所述，CD4+CD25+Treg 細胞在 KD 患者急性期發揮了重要作用，與其相關的細胞因子、轉錄因子或者細胞膜表面分子的異常可能導致其數量減少或功能異常，進而減弱了對體內免疫細胞活化的負性調控，使得效應性 T 細胞的活化、非特異性的免疫應答和促炎癥因子的激活減弱，從而導致機體各系統尤其是血管系統的損傷。

4　展望

CD4+CD25+Treg 細胞是具有調節免疫功能的 T 細胞亞群，可維持免疫耐受，因此對 CD4+CD25+Treg 細胞的研究有重要意義。然而，對 CD4+CD25+Treg 細胞還缺乏足夠的認識，其作用機制及免疫生物學特性尚有許多不明之處，深入研究其在 KD 發病機制中的作用，不僅為 KD 發病機制的研究提供新思路，并有可能為 KD 的免疫學治療提供新策略。

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213003 常州，蘇州大學附屬第三醫院兒科

李燕林，Email：xiaobabyee@163.com

2016-03-24