腦梗死患者血清ox-LDL、CRP、MMP-9水平與頸動脈彈性的相關性研究

宋愛霞，邱波，韓朝，薛茜

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腦梗死患者血清ox-LDL、CRP、MMP-9水平與頸動脈彈性的相關性研究

宋愛霞，邱波，韓朝，薛茜

【摘要】目的分析腦梗死患者血清氧化低密度脂蛋白(ox-LDL)、C反應蛋白(CRP)、基質金屬蛋白酶-9(MMP-9)與頸動脈彈性指標的相關性。方法選取2015年1—12月動脈粥樣硬化性腦梗死(ACI)患者110例(ACI組)、腔隙性腦梗死(LACI)患者90例(LACI組)和健康人群100例(健康對照組)，檢測血清ox-LDL、CRP和MMP-9水平，頸動脈壓力應變彈性系數(Ep)、僵硬度(β)、順應性(AC)、增大指數(AI)及脈搏波傳導速度(PWVβ)，分析上述指標之間的相關性。結果(1)與健康對照組比較，LACI組Ep、β、AI、PWVβ值增高，MMP-9、ox-LDL、CRP水平增高，AC降低，差異有統計學意義(P<0.01)；與LACI組比較，ACI組Ep、β、AI、PWVβ值增高，MMP-9、ox-LDL、CRP水平增高，AC降低，差異有統計學意義(P<0.01)。而各組間TC、TG、FPG均無明顯差異(P>0.05)。(2)腦梗死患者血清ox-LDL、CRP、MMPs-9水平與β、PWVβ呈正相關(r=0.346、0.305，0.686、0.835，0.664、0.712，P均<0.01)。結論腦梗死患者血清ox-LDL、CRP和MMP-9與頸動脈β、PWVβ有明顯相關性，三者均是早期發現動脈彈性病變的敏感指標。

【關鍵詞】腦梗死；氧化低密度脂蛋白；C反應蛋白；基質金屬蛋白酶-9；頸動脈彈性

腦卒中是嚴重危害人類健康的疾病，缺血性腦血管病的發病率約占腦血管病的80%。國內外多項大規模流行病學研究表明頸動脈粥樣硬化與缺血性腦血管疾病發生密切相關[1]。而越來越多的研究發現氧化應激及慢性炎性反應均參與了動脈粥樣硬化形成的病理生理過程[2]。氧化低密度脂蛋白(ox-LDL)能通過破壞血管內皮細胞，誘導平滑肌反應性增生和斑塊形成，促進血栓積聚而導致動脈粥樣硬化，在動脈粥樣硬化性心腦血管疾病的發生演變中發揮重要的作用[3]。C反應蛋白(CRP)是系統炎性反應的敏感性標志物，其水平增高是動脈粥樣硬化斑塊形成或不穩定的危險信號[4]。基質金屬蛋白酶-9(MMP-9)系基質溶解素，在炎性介質等誘導的病理條件下，能過度降解細胞外基質及脂質內的膠原蛋白含量、加劇斑塊不穩定性，從而促進腦梗死的發生[5]。目前，已證實ox-LDL、CRP和MMP-9在動脈粥樣硬化的形成、演進過程中發揮重要作用，而頸動脈彈性功能的變化是動脈粥樣硬化的早期事件，三者能否預測腦梗死患者的頸動脈彈性功能，目前尚缺乏這方面的研究。本文通過檢測腦梗死患者血清ox-LDL、CRP和MMP-9水平及動脈彈性指標，分析其之間的關系，旨在進一步評價血清ox-LDL、CRP和MMP-9在早期預測動脈彈性功能方面的價值。

1資料與方法

1.1臨床資料選取2015年1—12月在河北北方學院附屬第一醫院神經內科住院的腦梗死患者200例，選擇標準：符合動脈粥樣硬化診斷標準；符合全國第四屆腦血管病會議制定的腦梗死診斷標準；并經頭顱CT和/或MR顯示與相應臨床癥狀、體征相符的梗死灶。排除標準：出血性腦血管病、惡性腫瘤等疾病患者；合并嚴重心、肝、腎功能不全者；精神疾病或癡呆患者。其中腔隙性腦梗死(lacunar infarction,LACI)患者90例(LACI組)、動脈粥樣硬化性腦梗死(atherosclerotic cerebral infarction,ACI)患者110例(ACI組)，并選擇同期健康體檢的中老年人100例進行對照(健康對照組)。LACI組男49例，女41例，年齡40～62(50.7±5.4)歲，合并高血壓15例，病程(3.2±0.9)年，無家族及遺傳史；ACI組男59例，女51例，年齡41～61(51.6±4.6)歲，合并高血壓19例，病程(3.2±0.8)年，無家族及遺傳史；健康對照組中男56例，女44例，年齡40～63(50.0±4.6)歲。3組性別、年齡、BMI比較，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性，見表1。本研究經醫院倫理委員會批準，患者及家屬同意并簽署知情同意書。

表1　3組臨床資料比較

1.2觀測方法

1.2.1頸動脈彈性指標： 采用ALOKA 公司生產的SSD-α10型彩色多普勒超聲診斷儀，探頭頻率7.5～13 MHz。受試者取平臥位，取頸總動脈竇部下緣下方2.0 cm處，將取樣門與血管壁垂直并置于血管外中膜處，啟動ET功能，連續獲取12個以上心動周期的頸總動脈內徑變化曲線，選擇8～10個心動周期的滿意圖像輸入e-DMS，即刻進行分析并存儲數據。依次獲取左、右側頸總動脈的圖像資料。所有數據均測3次取平均值，再計算左、右兩側頸動脈的平均值。計算動脈硬化的相關參數[1，2]：壓力應變彈性系數(Ep)=(Ps-Pd)/[(Ds-Dd)/Dd]；僵硬度(β)=In(Ps/Pd)/[(Ds-Dd)/Dd]；順應性(AC)=π(Ds2-Dd2)/[4(Ps-Pd)];增大指數(AI)=ΔP/PP；脈搏波傳導速度(PWVβ)=(βPd/2ρ)1/2。其他指標包括：收縮壓(Ps)、舒張壓(Pd)、收縮期血管內徑(Ds)、舒張期血管內徑(Dd)，收縮期脈搏波最高點與外向脈搏波和反向折返波重合位置之間的差值(△P)，整個脈搏波的振幅(PP)。

1.2.2實驗室檢查指標： (1)采集3組人員清晨空腹靜脈血，日立全自動生化分析儀(AU5400)檢測總膽固醇(TG)、三酰甘油(TC)、空腹血糖(FPG)。(2)應用酶聯免疫吸附試驗(ELISA)法檢測血清ox-LDL、CRP、MMP-9水平。

2結果

2.1頸動脈彈性指標比較Ep、β、AI、PWVβ參數：ACI組>LACI組>健康對照組；AC參數：ACI組

表2　3組頸動脈彈性指標比較　±s)

表3　3組血清MMP-9、CRP、ox-LDL、血糖、血脂比較　

2.2實驗室指標健康對照組、LACI組、ACI組血清MMP-9、CRP、ox-LDL水平依次增高，差異有明顯統計學意義(P<0.01)，而TC、TG、FPG則無明顯差異無統計學意義(P>0.05)，見表3。

2.3血清ox-LDL、CRP、MMPs-9水平與頸動脈彈性指標相關性分析腦梗死患者血清ox-LDL水平與β、PWVβ呈正相關關系(r=0.346，P=0.003; r=0.305，P=0.009)；血清CRP水平與β、PWVβ呈正相關關系(r=0.686，P=0.000; r=0.835，P=0.000)；MMP-9水平與β、PWVβ亦呈正相關關系(r=0.664，P=0.000; r=0.712，P=0.000)，見表4。

表4　血清ox-LDL、CRP、MMP-9水平與頸動脈彈性

3討論

動脈粥樣硬化是缺血性卒中的基礎病變，其不僅僅是單純的脂質聚積，同時還伴有慢性炎性反應及基質的降解。而血管壁彈性的改變是動脈粥樣硬化及血栓形成的早期事件，在血管內膜增厚及斑塊形成之前就已出現[6]，因而監測血管彈性功能在預防心腦血管危險事件中有著極其重要的價值。

ox-LDL是LDL發生脂質氧化而形成，通過與巨噬細胞結合形成大量泡沫細胞，使脂質沉積，破壞血管內皮的完整性并損傷血管平滑肌細胞，從而誘導單核細胞及LDL遷移到血管內膜下，加速脂質條紋與動脈粥樣硬化的形成[7]。此外，ox-LDL能通過與血小板表面黏附的脂質蛋白特異性結合，激活血小板，促使血小板黏附、聚集，最終導致腦梗死等動脈粥樣硬化性疾病的發生[8]。

MMP-9在正常組織中含量較低且受金屬蛋白酶組織抑制劑(TIMP)的抑制，而在病理條件下MMP-9含量明顯增高，并激活MMP-3、MMP-8等酶類，協同降解大量細胞外基質，削弱了纖維帽結構，加劇動脈內膜增厚及斑塊形成，降低血管彈性度[9~12]。

CRP是一種由肝臟合成的炎性反應標記物，在組織損傷、缺血、缺氧及炎性刺激下，由IL-1、IL-6等細胞因子強烈刺激平滑肌細胞增生和誘導肝細胞產生大量CRP[13]。CRP參與經典補體激活途徑，直接激活內皮細胞，在內皮細胞介導的白細胞滾動、黏附和滲出中起重要作用[14]。此外，CRP能與干擾素、脂多糖等因子協同作用，促進單核細胞組織因子表達，誘導動脈粥樣硬化性血栓形成[15]。

本結果顯示，血清ox-LDL、CRP和MMP-9水平在健康對照組、LACI組、ACI組中依次增高，且與頸動脈β、PWVβ呈正相關關系，表明三者協同參與了腦梗死的發生、發展，呈同趨性，是腦梗死發生、發展的獨立危險因素，且在血管壁彈性功能減退致動脈粥樣硬化中扮演了重要的角色，這與蔡韻等[16]研究結果一致。可能機制為機體血管在CRP等炎性因子作用下，ox-LDL通過與氧化低密度脂蛋白受體-1(LOX-1)結合觸發急性炎性反應，使大量的白細胞、單核細胞浸潤黏附于血管內皮細胞，激活為巨噬細胞，分泌MMP-3、MMP-9等蛋白降解細胞外基質，促進動脈內膜增厚及斑塊形成，降低血管壁彈性，加速動脈粥樣硬化病變發展[17，18]。

綜上所述，腦梗死患者存在不同程度的血管彈性減退和炎性反應，血清ox-LDL、CRP和MMP-9水平均可反映血管的早期病變，對早期篩查及檢出動脈疾病，提高動脈粥樣硬化的防治水平具有重要意義。本研究僅對頸動脈進行了檢測分析，未對股動脈、肱動脈等大動脈進行檢測，因此，血清ox-LDL、CRP和MMP-9水平與腦梗死患者動脈彈性的關系還有待進一步深入研究。

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論著·臨床

Study on the correlation between cerebral infarction patients’ serum levels of ox-LDL, CRP, MMP-9 and carotid artery elasticitySONGAixia*,QIUBo,HANChao,XUEQian.*DepartmentofNeurology,theFirstAffiliatedHospitalofHebeiNorthUniversity,Zhangjiakou075000,China

Correspondingauthor:XUEQian,E-mail:yfyxueqian@163.com

【Abstract】ObjectiveTo analyze the correlation between cerebral infarction patient’s serum oxidized low density lipoprotein (ox-LDL), C-reactive protein (CRP), matrix metalloproteinase 9 (MMP-9) and carotid artery elasticity index.MethodsFrom 2015 January to December, 110 cases of atherosclerotic cerebral infarction (ACI) patients were enrolled as ACI group, 90 cases of lacunar cerebral infarction (LACI) patients were enrolled as LACI group, and 100 cases healthy people enrolled as healthy control group, detected level of serum ox-LDL, CRP, MMP-9, carotid artery pressure strain elastic coefficient (Ep), stiffness (β), compliance (AC), increase index (AI) and pulse wave velocity (PWVβ), and analyzed the correlation between these indices.Results(1) compared with the healthy control group, LACI group’s Ep, β, AI, PWVβ values were increased, MMP-9, ox-LDL, CRP levels were increased, AC were decreased, the difference were statistically significant (P<0.01); compared with the LACI group, the ACI group’s Ep, β, AI, PWVβ values were increased, MMP-9, ox-LDL, CRP levels were increased, AC was decreased, the difference were statistically significant (P<0.01). There were no significant difference of TC, TG, FPG among different groups (P>0.05). (2) Cerebral infarction paitents’ serum level of ox-LDL, CRP, MMP-9, β, PWVβ were positively correlated (r=0.346,r=0.305,r=0.686,r=0.835,r=0.664,r=0.712, all P<0.01).ConclusionCerebral infarction patients’ ox-LDL, CRP, MMP-9, β, PWV β were significantly correlated, these indices can be used as a sensitive indicator to early detect of arterial elasticity related diseaes.

【Keywords】Cerebral infarction; Serum oxidized low density lipoprotein ;C-reactive protein;Matrix metalloproteinase 9; Carotid artery elasticity

【DOI】10.3969 / j.issn.1671-6450.2015.12.004

通信作者：薛茜，E-mail:yfyxueqian@163.com

基金項目：作者單位： 075000張家口，河北北方學院附屬第一醫院神經內科(宋愛霞、邱波、薛茜)，超聲醫學科(韓朝)