藥品理化檢驗復檢工作中的若干問題探討

張　平，陳　睿

（上海市松江食品藥品檢驗所，上海 201600）

藥品理化檢驗復檢工作中的若干問題探討

張平，陳睿

（上海市松江食品藥品檢驗所，上海 201600）

目的 完善實驗室內部復檢程序，確保實驗室數據準確無誤。方法 分析藥品理化檢驗復檢工作中出現的問題，并對相關部門提出建議。結果與結論 藥品抽樣部門應規范抽樣程序，藥品標準制訂部門應完善質量標準，藥品檢驗機構應提高自身檢驗能力，確保試驗數據準確無誤。

藥品復檢；理化檢驗；不合格藥品

新修訂的《藥品管理法》第六十六條規定：“當事人對藥品檢驗機構的檢驗結果有異議的，可以自收到藥品檢驗結果之日起七日內向原藥品檢驗機構或者上一級藥品監督管理部門設置或者確定的藥品檢驗機構申請復驗，也可以直接向國務院藥品監督管理部門設置或者確定的藥品檢驗機構申請復驗。”對于藥品“復驗”問題，文獻［1-10］都討論過，筆者在此對藥品理化檢驗的“復檢”工作進行探討，即樣品檢驗項目初試結論為“不符合規定”時的復檢，未出具藥品檢驗報告書，屬于實驗室內部的試驗復檢工作。一般情況下，每個實驗室都有1套復檢程序，當初試者發現不合格項目時，應由檢驗室主任與檢驗人員分析原因，并制訂復檢實驗方案，指定人員進行復檢。在此重點討論實驗室內部有關不合格項目的質量控制問題，并提出相關建議，以避免企業在收到不合格檢驗報告書后申請復驗或仲裁過程中出現與初試結果不一致的尷尬局面。

1　存在的問題

1.1樣品量不充足

《藥品抽樣指導原則》規定：制劑的抽樣量一般為3倍全檢量，以備檢驗、復核和留樣之用，貴重藥品為2倍全檢量，每個全檢量至少有3個最小包裝。該抽樣量在每個抽樣單元中的分配（即單元樣品量）應大致相等。實際上，有時會碰到抽樣量不足，除去留樣量，并沒有2倍檢驗量，甚至連1次全檢量都不夠，當碰到不合格項目時，就無法進行復檢。對于僅僅1次試驗的結果，其偶然因素也存在，包括儀器誤差、人員操作誤差、環境因素等，都會造成實驗數據的偏差。這種情況下，檢驗單位會跟抽樣單位進行溝通，補充抽樣量，進行復檢。如果無法補充抽樣，則只能與抽樣單位溝通，更改合同，出具部分檢驗。因樣品量的不足而造成的不合格藥品漏檢，對藥品監管不利。

1.2藥品標準不完善

藥品檢驗不合格案例的分析對于維護藥品標準非常重要［7］，同樣，藥品標準對于藥品檢驗的初檢及復檢工作也同等重要。

藥品質量標準方法的不合理：如某生產企業的非洛地平緩釋片質量標準為國家食品藥品監督管理局標準YBH09022009，釋放度測定方法為：照釋放度測定法（第一法），采用溶出度測定法第二法裝置，以0.4%十六烷基三甲基溴化銨磷酸鹽緩沖液（pH 6.5）500 mL為釋放介質，轉速為200 r／min，于1，4，7 h時進樣測定。該方法中轉速為200 r／min，且采用溶出度第二法即槳法測定。溶出度試驗是模擬體內溶出的體外試驗，200 r／min轉速是不合理的，在實際檢測過程中，前2個時間段的溶出量都已超出限度。經過與廠家溝通發現，需采用特定的溶出儀，才能合格。

藥品質量標準起草過程中出現筆誤：如復方磷酸可待因口服溶液依據的標準為國家藥品標準（新藥轉正標準）WS1（X-098）-2002Z，其中馬來酸氯苯那敏含量測定項下流動項中的甲醇誤寫為甲酸。使試驗無法進行，后在起草的初稿中查得應是甲醇。

藥品標準不夠完善，務必帶來重復檢驗，不但要消耗不必要的樣品量，而且還增加了試驗成本與檢驗員的工作量。

1.3典型檢驗項目存在的問題分析

1.3.1性狀

藥品的性狀是指制劑的物理特征或形態，主要包括藥品的外觀、顏色、氣味等，性狀檢查在藥品的全檢項目中均列為首個檢查項目［4］。顏色與氣味的判斷會因檢驗人員的不同而帶入一定的主觀色彩，但并不影響判斷，一般標準對色味的描述是比較寬泛的。對于外觀的描述，固體有粉末、片劑、顆粒劑等，液體有澄清、混懸液體等，半固體一般為軟膏劑等。當性狀不合格時，由于被檢樣品存在不均一性，無法進行復檢，只要有1片（粒、瓶）不合格，一般即判為不合格。但當膠囊劑內容物外觀形狀與標準中［性狀］項下描述不同（如出現柱狀或塊狀等）時，根據國藥典化發［2007］8號文規定，因企業采用的罐裝設備不同，應判定為符合規定。

1.3.2檢查項目

包括通則項下規定的一般檢查項目及正文規定項下的檢查項目。

通則項下的一般檢查項目有重（裝）量差異、崩解時限等。國家食品藥品監督管理總局文件國食藥監市［2006］379號第二十六條關于復驗申請的限制條件“國務院藥品監督管理部門規定的其他不宜復驗的項目，如重量差異、無菌、熱原（細菌內毒素）等”。但對于實驗室內部在發現重（裝）量差異有問題時，也不是通過1次檢測就判定不合格的，會有復檢過程。一般藥品都是在1條生產線上生產，具有均一性，在復檢過程中，一般也能被重現。因重（裝）量差異的數據很多時候直接帶入含量計算，所以平均重（裝）量數據也要求準確。如維生素AD滴劑（膠囊型），在含量計算過程中需要用到膠囊的平均裝量，在檢驗中測定膠丸的平均裝量采用乙醚洗滌自然揮發幾小時的方法（《中國藥品檢驗標準操作規范》中未對干燥時間作具體規定），測定的平均裝量偏高，導致含量測定結果不合格。經詢問企業技術操作細節后，得知該產品使用的膠囊殼有其特殊性，其含水量較一般膠囊殼高。裝量差異項檢測時如不了解這一特殊情況，將用溶劑洗滌后的膠囊殼長時間揮發干燥，會使膠囊殼失水引起裝量虛高，導致最終的含量偏高。根據產品膠囊殼的特殊性，乙醚揮干時間應控制在10 min左右，既能使溶劑乙醚完全揮干，又不會使膠囊殼失水。隨后再次測定結果符合規定。

崩解時限的復檢過程中注意介質的選擇，介質的溫度，選擇是否加擋板等。近幾年，隨著制劑工藝的改進，出現崩解時限不合格的產品也越來越少。

正文規定項下的檢查項，就有關物質測定作分析。這里的有關物質測定是指對檢查對象不能明確為某單一物質時采用高效液相色譜法的自身對照法，是最常用的方法，其他測定方法不在此介紹。有關物質測定的關鍵是排除溶劑與輔料峰的干擾，故首先應根據說明書的處方配比自制輔料或向生產企業索要輔料，排除輔料峰的干擾。其次，選擇合適的色譜柱，盡量選擇跟企業相同品牌的色譜柱，因色譜柱的差異會導致改變雜質峰的相對保留時間與分離度。

1.3.3含量測定項目

含量測定是體現藥品質量的關鍵項目，在不合格復檢工作中，尤其要注意方法的準確性。容量滴定法測定含量時應注意終點的判斷，紫外光譜法測定含量時應注意輔料的干擾，高效液相色譜法與氣相色譜法測定含量時應注意溶劑輔料峰的干擾。對于中藥前處理回流提取試驗，可以根據標準中采用的時限與次數適當增加，確保提取完全。采用色譜法測定含量時，最好進行加標回收率試驗驗證方法的準確性，特別是確保中藥前處理過程的不損失，以及色譜圖中主成分的不被干擾。

2　建議

2.1規范抽驗程序

嚴格執行《藥品質量抽查檢驗管理規定》及《藥品抽樣指導原則》，保證抽樣的代表性，有效提高藥品的抽樣水平。藥品的抽驗工作是藥品監督管理的重要手段，是藥品稽查工作的技術支撐［11］。嚴格按規定確保抽樣量的3倍全檢量，并做好封簽和法定留樣工作。將藥品說明書隨抽樣品一同存放，以保證準確無誤地使用標準。最后應準確、完整地填寫抽樣憑證及抽樣記錄，被抽單位及抽樣人員必須在抽樣憑證、抽樣記錄及藥品封簽上簽字蓋公章［12］。

2.2完善質量標準

藥品質量標準是國家對藥品質量、規格及檢驗方法所作的技術規定，是藥品生產、供應、使用、檢驗和藥品監管部門共同遵守的法定依據［13］。藥品質量標準是監督控制藥品質量的重要手段，是質量可控的具體體現［14］，而我國現有質量標準卻存在很多問題。

統一標準：同一品種的藥品處于標準試行期，每個廠家有1個試行標準，勢必出現1個品種有多個標準，檢查項目不同，相同檢查項目的限度又不同，檢查方法也不同，造成標準混亂，無法達到有效監管的目的。標準制訂部門應及時修訂、提高并統一標準，提高藥品質量，避免檢驗過程中因標準不同帶來判定結論的不同，而失去了監督抽檢的意義。

藥品標準中的文字表述應嚴謹規范：有些標準的描述語言不夠嚴謹，內容過于陳舊、簡單，不能全面控制藥品質量。如一些標準中出現的加（取）“適量”“少量”“數滴”含糊術語，給試驗操作帶來了較大的不確定性。標準的文字表述應形成統一的規范術語，不能有模棱兩可、引起歧義的文字出現，避免有些企業利用文字表述的漏洞鉆空子，影響檢驗結果的準確判斷。

建立健全藥品標準信息的查詢和發布平臺［15］：需要修訂、更改及補充我國所有現行的藥品標準，并將相關信息發布在特定平臺上，確保藥品標準準確無誤。所有藥品標準的使用單位都有責任和義務將執行中發現的藥品質量問題及時上報到信息平臺，由國家藥典委員會進行及時核查，對存在問題的藥品標準進行及時、有效的修訂、更改和補充，并將最新信息及修訂后的藥品標準公布在信息平臺上。

2.3給予檢驗機構的建議

2.3.1建立藥品不合格復檢程序

當出現不合格結果時，或者技術負責人或質量負責人或質量監督員認為有必要進行的復檢，首先由檢驗室主任與試驗人員分析原因，排除標準有誤、試驗操作不當、儀器故障等外部因素帶入的試驗誤差；其次由檢驗室主任與企業進行溝通，包括對標準方法的確認，標準是否有效，有無補充批件，試驗方法關鍵步驟的注意點等；最后由檢驗室主任安排復檢人員，并與復檢人員共同設計試驗方案，適當增加前處理強度，如超聲時間延長、回流提取次數增加、過柱時增加洗脫溶劑等，并更換不同品牌的檢測儀器、色譜柱等，若方法允許則盡量增加加標回收率試驗，確保試驗過程無損失。當復檢結果與初檢一致時，即可得出不合格的結論。當復檢結果與初檢不一致時，應安排初檢人員再次進行試驗，最終得出試驗結論。

當實驗室檢測數據處于合格與不合格邊緣時，缺乏一套質量控制程序，筆者認為也應建立一套復檢程序。當檢測數據處于合格與不合格臨界時，與標準限度相差±2%時，應引起重視。一般系統誤差與儀器誤差都有2%的允差，特別是處于合格限的2%時，以一次檢驗數據作合格論，是缺乏可靠性的。實驗室應參照上述復檢控制程序進行分析與復檢，必要時可增加試驗方法的不確定度評定，確保臨界數據的準確、可靠。

2.3.2準確理解質量標準

因質量標準的不完善與不統一，勢必造成質量標準的混亂與不嚴謹。特別是現行的很多試行標準因多種原因還未轉為正式標準，在檢驗機構執行標準時會發現標準表述不明確等問題，應由檢驗室主任及時跟企業溝通，準確理解標準，以免出現重復試驗及結論的誤判。如醫院制劑呋喃西林溶液，執行標準為醫療機構制劑質量標準SYZ-HB 044-2003，含量測定項下未寫明“溫熱”，使析出物溶解后取樣（低溫下呋喃西林析出結晶），導致初檢不合格，復檢中加溫熱溶解再取樣，則含量測定結果合格［7］。

2.3.3建立質控體系

《檢驗檢測機構資質認定評審準則》第4.5.21條中明確規定，檢驗檢測機構應建立和保持監控檢驗檢測有效性的質量控制程序。《CNAS-CL10：2012檢測和校準實驗室能力認可準則在化學檢測領域的應用說明》第5.9條規定：“實驗室應建立和實施充分的內部質量控制計劃，以確保并證明檢測過程受控以及檢測結果的準確性和可靠性。”如采取空白試驗、實驗室控制樣品（標準物質）的檢測、加標試驗和重復性試驗等。實驗室應使用控制圖監控實驗室能力，參加能力驗證或實驗室間比對以驗證其能力。只有在實驗室處于質量可控狀態時，才能作到實驗數據心中有數，能被重現。

3　結語

通過對實驗室內部復檢工作出現的問題進行分析，并提出了整理建議。抽樣部門規范抽樣程序，標準制訂部門完善藥品質量標準，檢驗機構提升檢驗能力與建立質量控制程序，以確保實驗室出具的檢測數據準確無誤，保證外部企業復驗結果的一致性，給藥品監管工作作好有力的技術支撐。

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Examines Certain Questions and Suggestions About Physicochemical Retest in Drug

Zhang Ping，Chen Rui
（Shanghai Songjiang Institute for Food and Drug Control，Shanghai，China201600）

ObjectiveTo ensure the accuracy of laboratory data，improve the internal retest procedures in the laboratory.MethodsBased onquestions of the analysis of physicochemical retest in drug，to provide suggestions to relevant departments.Results and Conclusions Sampling procedures should be standardized in the drug sampling department.Drug standards development departments should improve the quality of standards.Drug testing institutions should improve their ability to ensure the accuracy of the experimental data.

retest；physicochemical test；substandard drugs

R954

A

1006-4931（2016）20-0019-03

張平（1979-），女，碩士研究生，主管藥師，研究方向為藥品檢驗，（電子信箱）flyingzp＠sina.com。

（2016-08-11）