新一代碳青霉烯類抗生素比阿培南臨床研究進展

韋鳳華，梁 河，鐘麗球

（廣西壯族自治區玉林市第一人民醫院藥學部，廣西 玉林 537000）

新一代碳青霉烯類抗生素比阿培南臨床研究進展

韋鳳華，梁 河，鐘麗球

（廣西壯族自治區玉林市第一人民醫院藥學部，廣西 玉林 537000）

比阿培南為新一代碳青霉烯類抗生素，抗菌譜廣，對革蘭陽性菌、革蘭陰性菌、需氧菌和厭氧菌均具有良好的殺菌活性；對人腎脫氫肽酶Ⅰ（DHP－Ⅰ）穩定；對β－內酰胺酶穩定，藥代動力學性質優良，毒性低；對多種嚴重感染有很好的治療效果，而且不良反應低。大量臨床研究證明，比阿培南臨床療效確切且安全，已成為新的治療重癥感染一線藥物。

比阿培南；臨床應用；抗菌活性；藥代動力學；安全性

比阿培南是日本Lederle公司開發的新型注射用1β－甲基碳青霉烯類抗生素，于2002年3月日本上市。其通過抑制細菌細胞壁的合成而發揮抗菌作用，抗菌譜廣，對革蘭陽性、革蘭陰性的需氧菌和厭氧菌均有良好殺菌活性；對人腎脫氫肽酶Ⅰ（DHP－Ⅰ）穩定，可單獨給藥而不需與DHP－Ⅰ抑制劑合用；對β－內酰胺酶穩定；藥代動力學性質優良，毒性低；對多種嚴重感染有很好的治療效果，且不良反應發生率低，已成為新的治療重癥感染一線藥物。臨床用于治療由敏感細菌所引起的敗血癥、肺炎、肺部膿腫、慢性呼吸道疾病引起的二次感染、難治性膀胱炎、腎盂腎炎、腹膜炎、婦科附件炎等。

1 抗菌活性

比阿培南主要與青霉素結合蛋白高度結合，對革蘭陽性菌和革蘭陰性菌、厭氧菌等均具有廣譜和強效的抗菌活性，其對革蘭陽性球菌的抗菌活性比美羅培南強；對革蘭陰性菌的活性比亞胺培南強，且不易被多種β－內酰胺酶水解，耐藥性較其他β－內酰胺類抗生素低。體外敏感性對比分析顯示，與亞胺培南對常見陰性腸桿菌抗菌活性相似；但對于非發酵銅綠假單胞菌和鮑曼不動桿菌，抗菌活性強于亞胺培南[1]。另一項銅綠假單胞菌體外抗菌活性研究結果也顯示，比阿培南外膜滲透性良好，對β－內酰胺類、新氟喹諾酮類及氨基苷類顯示出耐藥的銅綠假單胞菌有強大的抗菌力，抑制銅綠假單胞菌的活性比亞胺培南強2～4倍，比美羅培南強4～8倍；在180株銅綠假單胞菌中，比阿培南、亞胺培南、美羅培南的耐藥率分別為10．6%，31．1%，33．9%[2]。近年來，亞胺掊南對銅綠假單胞菌的耐藥率明顯增加。辜依海等[3]報道，194株銅綠中有44株對亞胺掊南耐藥，耐藥率為22．99%。而3種碳青霉烯類藥物對鮑曼不動桿菌體外抗菌活性評價顯示，對鮑曼不動桿菌的抗菌活性，比阿培南最高，其次為亞胺掊南西司他丁、美羅培南，對 47株鮑曼不動桿菌的耐藥率依次為12．77%，23．4%，29．79%[4]。比阿培南對鮑曼不動桿菌的耐藥性最低，抗菌活性優于亞胺培南、美羅培南等其他碳青霉烯類抗生素，與文獻[5]研究結果相似。

2 藥代動力學研究

健康受試者分別給予低、中、高劑量（150 mg，300 mg，600 mg），其中300 mg為預期的臨床常用單次給藥劑量。受試者靜脈滴注比阿培南后藥代動力學參數：峰濃度(Cmax)分別是（8．49±1．03）mg／L，（16．31±1．83）mg／L，（34．51±3．74）mg／L；達峰時間 (Tmax)均為（1．00± 0．00）h；半衰期(t1／2)分別為（1．08±0．80）h，（0．89± 0．14）h，（0．93±0．08）h；藥時曲線下面積(AUC0～1)分別（13．49±2．29）mg／（L·h），（28．91±4．92）mg／(L·h)，（60．85±8．72）mg／(L·h)；表觀分布容積(CL)分別是（11．09±1．58）L／（h·kg），（10．54±1．85）L／（h·kg），（9．98±1．39）L／（h·kg）；12 h尿排出率分別為61．9%，62．1%，62．8%。注射用比阿培南藥代動力學符合二室開放模型，隨著給藥劑量的增加，Cmax和 AUC0～∞增大，與給藥劑量基本呈線性關系，主要經腎排泄，12 h尿排泄率約為63%，受試者耐受性良好[6]。比阿培南單劑量與多劑量給藥（300 mg）后平均藥－時曲線基本吻合，表明多次給藥后體內無蓄積。根據研究結果并參照國外上市藥品說明書推薦的方法，注射用比阿培南推薦劑量為每日2次，每次300 mg，滴注時間為30 min[7]。

3 臨床應用

比阿培南臨床應用廣泛，目前應用于治療呼吸道、泌尿道感染及血液系統疾病粒細胞缺乏伴發熱，也用于治療急性繼發性化膿性腹膜炎[8]。

一項比阿培南治療呼吸系統、泌尿系統細菌感染的隨機對照多中心臨床研究顯示[9]，比阿培南和美羅培南臨床治愈率分別為95．10%（136／143）和92．25%（131／142），呼吸系統感染治愈率分別為93．6%（67／72）和94．29%(66／70)，泌尿系統感染治愈率分別為97．18%（69／71）和90．28%（65／72）。兩組細菌清除率分別為88．00%（66／75）和92．65%（63／68）；呼吸系統感染細菌清除率分別為83．33%（30／36）和 90．62%（29／32），泌尿系統感染細菌清除率分別為 92．31%（36／39）和94．44%（34／36），組間臨床治療愈率、細菌學療效比較差異無統計學意義（P＞0．05）；兩組不良反應發生率分別為2．08%（3／144）和8．33%（12／144），比較有統計學意義（P＜0．05）。提示比阿培南療效與美羅培南相仿，安全性更好。馬曉華等[10]運用Meta分析的方法對比阿培南治療各種敏感菌所引起的呼吸道、泌尿道感染的有效性和安全性進行研究發現，比阿培南治療各種敏感菌所引起的呼吸系統和泌尿系統感染的有效性和安全性與美羅培南和亞胺培南西司他丁相當。國外報道應用比阿培南治療下呼吸道感染和復雜性尿路感染患者，臨床有效率分別為94．8%和94．7%（亞胺培南西司他丁組為92．8%和93．4%）[11]。

閻曉路等[12]研究發現國產比阿培南治療中度至重度呼吸道感染的療效和安全性與亞胺培南西司他丁相當。兩組臨床有效率和細菌清除率及不良反應發生率組間差異未見統計學顯著性（P＞0．05）。蓋曉冬等[13]研究顯示，比阿培南治療肝衰竭并發細菌感染有效率為86．67%，療效確切，不良反應輕微。比阿培南治療醫院獲得性肺炎和亞胺培南西司他丁一樣具有很好的療效，總有效率和細菌學清除率分別為73．5%和87．0%[14]。一項多中心隨機對照臨床試驗顯示[15]，治療組比阿培南每次300 mg，每日2次靜脈滴注和對照組于亞胺培南500 mg，每日3次靜脈滴注，療程均為7～14 d，最短不少于5 d。結果兩組的臨床痊愈率分別為62．79%和55．64%，總有效率分別為93．8%和88．72%，細菌清除率分別為90．41%和88．33%，藥品不良反應發生率分別為10．37%和11．03%。

血液系統疾病患者免疫功能低下，化學治療期間粒細胞減少或缺乏時，更容易發生感染，如治療不當或不及時，不僅影響原發病的治療，嚴重時甚至危及生命。美國感染病學會（IDSA）指南提出對中性粒細胞減少伴感染的患者首選碳青霉烯類或第4代頭孢抗生素。雖已有對碳青霉烯類耐藥的報道，仍推薦其為中性粒細胞減少伴發熱患者的一線用藥。比阿培南對血液系統疾病感染患者的療效如何，尤其是對粒細胞缺乏伴發熱患者的療效更是受人關注。有研究發現[16]，血液系統疾病合并中性粒細胞減少伴發熱的患者使用比阿培南，其有效率為67．9%，細菌學培養陽性率為13．5%，細菌學清除率為33．3%，不良反應發生率為6．4%。Kasahara等[17]的研究結果顯示，其有效率為78%。國內研究[18]顯示，比阿培南的有效率為73．4%，細菌學培養陽性率為12．5%，細菌學清除率為55．6%，不良反應發生率為4．7%。在一項對比阿培南治療血液系統疾病感染療效的多中心回顧性研究發現[19]，在中性粒細胞減少或缺乏的血液腫瘤伴發感染的患者中，應用比阿培南單藥或聯合用藥有效率為73．44%，輕度感染組約（2±3）d退熱，中度感染組約（3±3）d退熱，重度感染組約（4±3）d退熱，不良反應少見或輕微?？梢姳劝⑴嗄峡砂踩糜谘耗[瘤伴發感染的患者。

4 安全性

文獻[8－20]報道中，比阿培南安全性好，未觀察到嚴重不良反應。在日本進行的臨床試驗的薈萃分析顯示[11]，比阿培南不良事件發生率為2．45%（57／2 323），實驗室異常發生率為13．09%（296／2 262），主要以皮疹，腹瀉、肝功能異常、嗜酸性細胞增多為多見。國內多中心隨機對照臨床試驗[20]顯示，比阿培南不良反應和藥物相關實驗室異常發生率分別為4．65%（6／129）和17．05%（22／129），主要為胃腸道反應、精神／神經癥狀及皮疹、肝功能異常和血常規異常，停藥后均可恢復，未見癲癇等嚴重中樞神經系統不良反應。但梁旭東等[21]發現1例比阿培南聯用丙戊酸鈉致癲癇樣發作，患者出現全身肌肉強烈收縮，四肢強直，牙關緊閉，呼吸急促。予地西泮靜脈注射后發作停止，改為哌拉西林他唑巴坦治療之后未出現癲癇發作。比阿培南與丙戊酸鈉合用時，可導致丙戊酸鈉血藥濃度降低，有可能使癲癇復發，不宜與丙戊酸類制劑合用。對正在服用丙戊酸鈉的患者禁用比阿培南，同時有癲癇史者或中樞神經系統疾病患者也應慎用比阿培南。此外，杜淵等[22]報道比阿培南致血液透析患者精神癥狀1例，表現為焦慮，言語不清，幻覺，神經系統病理征陰性等。高軍軍等[23]報道比阿培南引起紅皮病1例，用藥后第2天患者四肢、前胸及會陰部出現散在紅色斑丘診。Karino等[24]臨床研究表明，比阿培南治療老年肺炎患者的主要不良反應為轉氨酶升高，停藥后可恢復，同時該研究對用藥前后估算的腎小球濾過率測定結果顯示，比阿培南的腎毒性幾乎為0，提示老年患者可以安全使用。Nakagawa等[16]的研究顯示比阿培南在治療發熱性中性粒細胞減少癥的患者中的臨床效果及安全性好，與文獻[19]結果相似，說明粒細胞減少非禁忌證。

綜上所述，新一代碳青霉烯類抗生素比阿培南具有抗菌譜廣，抗菌活性強，臨床療效確切，不良反應輕微，停藥后大多均可恢復。其腎毒性幾乎為零，且無中樞神經系統毒性，可用于細菌性腦膜炎的治療，可安全用于老年人及兒童。

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