自微乳化釋藥系統(tǒng)與液固壓縮技術(shù)在難溶性中藥制劑中的聯(lián)合應(yīng)用

周維，李小芳，向志蕓，李培培，李平，羅開沛，林浩

?

自微乳化釋藥系統(tǒng)與液固壓縮技術(shù)在難溶性中藥制劑中的聯(lián)合應(yīng)用

周維，李小芳，向志蕓，李培培，李平，羅開沛，林浩

［摘要］藥物的難溶性嚴(yán)重影響藥物的生物利用度，也嚴(yán)重影響藥物制成各類制劑。如何增加中藥難溶性成分的溶解度，改善其生物利用度，一直是藥劑學(xué)研究的重要內(nèi)容。對于難溶性藥物來說，藥物只有處于溶解狀態(tài)下，才能表現(xiàn)出較好的溶出和生物利用度。自微乳化釋藥系統(tǒng)和液固壓縮技術(shù)均有很好的增溶作用，而且液固壓縮技術(shù)使藥物以無定形或分子狀態(tài)給藥，兩者聯(lián)合應(yīng)用，可以顯著提高藥物的溶出度和生物利用度，為中藥增溶領(lǐng)域提供一種新的思路與方法。

［關(guān)鍵詞］中藥難溶性藥物；自微乳化釋藥系統(tǒng)；液固壓縮技術(shù)

［作者單位］成 都中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院 中藥材標(biāo)準(zhǔn)化教育部重點實驗室 四川省中藥資源系統(tǒng)研究與開發(fā)利用重點實驗室省部共建國家重點實驗室培育基地，四川 成都 611137

Tel:18380227865 Email:1175792483@qq.com

Tel:13808195110 Email:lixiaofang918@163.com

藥物發(fā)揮藥效的重要前提是首先藥物要到達(dá)作用部位，并維持一定的濃度。而對于一些水不溶性或水難溶性藥物，由于在水溶液中溶解度低，不僅影響到其在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運過程和作用部位的有效濃度，而且還影響制劑的制備和使用［1］。中藥材中，有許多療效可靠、臨床需求較大的有效成分如：丹參酮ⅡA、大黃素、喜樹堿、魚腥草素、黃芩苷等，因溶解度小，達(dá)不到治療所需的濃度，藥物難以被機(jī)體吸收，體內(nèi)消除速度較快，血藥濃度容易出現(xiàn)峰谷現(xiàn)象，從而造成藥物的生物利用度低，難以實現(xiàn)劑型的多樣化。

隨著新技術(shù)、新方法的不斷發(fā)展，關(guān)于中藥難溶性成分增溶的研究日益增多。固體分散技術(shù)、自乳化、環(huán)糊精包合技術(shù)、微囊化等增溶方法的研究，已經(jīng)積累了一定的經(jīng)驗和成果。但上述方法在實際應(yīng)用中均存在一定的局限性，如安全性、刺激性、穩(wěn)定性；所要求的生產(chǎn)設(shè)備高，制備工藝復(fù)雜，生產(chǎn)成本高等問題。故研究適宜中藥特點、操作簡便、容易實現(xiàn)的增溶方法具有十分重要的意義和價值。

1　SMEDDS簡介

自乳化釋藥系統(tǒng)是由藥物、油相、乳化劑和助乳化劑組成的液體或固體制劑，其基本特征是可在胃腸道內(nèi)或輕微攪拌（37℃）下自發(fā)形成水包油型乳劑（粒徑＜5μm）。當(dāng)乳化劑的含量增加（≥40%）或同時加入助乳化劑時，輕微的攪拌即可形成粒徑更小的微乳（＜100nm），稱為自微乳化釋藥系統(tǒng)（Self-microemulsifying drug delivery systems，SMEDDS）［2-3］。

SMEDDS可以增加溶出速率是因為自微乳化制劑進(jìn)入體內(nèi)，在胃腸道輕微的蠕動下，其可在胃腸液中自發(fā)形成粒徑范圍在 100～500 nm，甚至小于50 nm的水包油型乳劑或微乳，在這種狀態(tài)下，藥物是以溶解的狀態(tài)而存在的，形成的微滴具有很小的粒徑，可以快速分布于整個胃腸道中，減少了由于藥物與胃腸壁的直接接觸而引起的刺激。藥物在油 /水兩相之間分配，依靠細(xì)小油滴的巨大比表面積大大提高了水不溶性藥物的溶出，提高了藥物的生物利用度。

由于SMEDDS能夠增加難溶性藥物的溶解度，促進(jìn)藥物的吸收速度和程度，提高藥物的生物利用度，同時使藥物具有緩釋功能，降低藥物的毒性。另外，還具有服用方便，制備簡單，適合大規(guī)模生產(chǎn)等優(yōu)點。

近年來，此釋藥體系在藥學(xué)中的應(yīng)用越來越廣泛。特別是在中藥制劑方面，已經(jīng)取得了不錯的進(jìn)展。例如，有“天然保肝藥”之稱的水飛薊素，由于難溶于水，生物利用度低，限制了其臨床應(yīng)用。Li等［4］研制了水飛薊SMEDDS，粒徑為20-30nm，40℃下儲存6個月仍然穩(wěn)定，體外釋放度顯著高于市售水飛薊素硬膠囊，犬體內(nèi)生物利用度是市售硬膠囊的2.2倍。Tang等［5］以油酸乙酯為油相，45%（Tween80-Cremophor EL35=1∶1，w/w）為乳化劑和10%的1，2-丙二醇為助乳化劑為處方制備了銀杏葉浸膏SEDDS（載藥12.5%，w/w），其體外溶出速率顯著大于市售片劑。實驗結(jié)果表明，自微乳化釋藥系統(tǒng)具有提高水難溶性藥物生物利用度的潛能。

2　液固壓縮技術(shù)

液固壓縮技術(shù)（Liquisolid compacts technique）即溶液粉末化技術(shù)，是將液體藥物、藥物混懸液或者藥物溶液，加入載體材料后，利用涂層材料吸附后得到一種不包含揮發(fā)性溶劑的、不粘連的、流動性好、具有可壓性的固體粉末，其藥物以固體難溶性藥物或液體脂溶性藥物的形式存在于液體賦形劑中。液固壓縮技術(shù)可改善難溶藥物的潤濕性、增加藥物溶出時的有效表面積，提高藥物在體內(nèi)的溶出速率。目前，國外對該技術(shù)的研究較多，國內(nèi)較少，一般運用于改善難溶性化學(xué)藥和生物制劑的溶解度和溶出度，在中藥增溶領(lǐng)域運用很少。

趙許杰等［6］利用聚山梨酯-80為液體賦形劑，微晶纖維素PH-101為載體材料，微粉硅膠@200為涂層材料，制備了藥液比為1:4的α-細(xì)辛腦液固壓縮片。XRD表明液固壓縮片中無a-細(xì)辛腦的特征峰，體外溶出實驗結(jié)果表明，α-細(xì)辛腦液固壓縮片在5 min時釋放了 80%以上，而市售片在5 min中時僅釋放了25.63%。羅丹等［7］以吐溫-80做液體賦形劑，微晶纖維素做載體，制得葛根總黃酮液固壓縮片，溶出50%時，僅需 42.6s，而原料藥和市售片需 9.4 min和15.89 min。測定結(jié)果顯示，液固壓縮片可以改善藥物的潤濕性，增加溶出時的有效表面積，使藥物在體外的溶出速率顯著增加。

液固壓縮技術(shù)具有很多方面的優(yōu)勢，主要是：通過液固壓縮理論制得的液固壓縮粉末具有良好的流動性與可壓性，工藝簡單、成熟；所需輔料均是市場上的傳統(tǒng)輔料，如微晶纖維素、乳糖、微粉硅膠等，成本低；采用常規(guī)的片劑生產(chǎn)工藝，即可有效改善難溶藥物的溶出速率，產(chǎn)業(yè)化相對容易，設(shè)備要求相對簡單，可行性強(qiáng)。

3　自微乳化釋藥系統(tǒng)與液固壓縮技術(shù)聯(lián)合應(yīng)用

雖然SMEDDS 對難溶性藥物有很好的促進(jìn)吸收作用，可以顯著提高難溶性藥物的生物利用度，但自乳化制劑也存在一些不足之處，限制了它的應(yīng)用。由于其所用輔料多為液體，因此只能做成軟膠囊形式給藥，因而使生產(chǎn)過程復(fù)雜化、成本高、制劑成分易與膠囊殼相容、長期儲存還可能發(fā)生膠囊泄露，并且還有劑型單一的缺點。因此為了整合自微乳和固體制劑的優(yōu)點，克服液體制劑的缺點，固體自乳化釋藥系統(tǒng)在近幾年受到了廣泛學(xué)者的重視［8-10］。液體自微乳通過制備成為顆粒、微球、片劑和粉末來達(dá)到液體制劑固體化的目的。

SMEDDS與液固壓縮技術(shù)聯(lián)合應(yīng)用就是將載有藥物的SMEDDS 采用涂層材料吸附后，變成具有流動性很好的粉末，然后可以直接裝入膠囊制成膠囊劑，或者加入其他一些必要的輔料，壓制成片劑。Zhao［11］等利用SMEDDS與液固壓縮技術(shù)聯(lián)合開發(fā)難溶性藥物環(huán)孢菌素片劑，大大提高藥物的溶出度。

固體自微乳化釋藥系統(tǒng)是將SMEDDS與固體劑型相結(jié)合，對各載體材料和固體制劑輔料及其配比有一定要求。而聯(lián)用液固壓縮技術(shù)制成的固體自微乳化釋藥系統(tǒng)中各輔料用量比例是可以通過Spireas等［12，13］提出的數(shù)學(xué)模型來計算的，可求得最佳載體和涂層材料量，從而增加精確性和科學(xué)性。

與液固壓縮技術(shù)聯(lián)用還有幾個很突出的優(yōu)點，首先就是并不影響藥物劑型的選擇，該技術(shù)改變的是藥物在整個制劑中的存在形式，它使藥物以一種溶解的液體狀態(tài)存在于制劑中，從根本上解決藥物在體內(nèi)溶解差與溶出速率低的問題，進(jìn)而提高藥物的生物利用度。其次，可以得到很好的含量均勻度。最后，液固壓縮片制備過程中不需要干燥和蒸發(fā)，不會使具揮發(fā)性的助表面活性劑損失，藥物的增溶及載藥量都不會受到影響。

4　展望

有很多研究表明液固壓縮技術(shù)在藥物增溶方面已有很好的效果，與SMEDDS聯(lián)用，不僅可以彌補SMEDDS所存在的不足，能夠?qū)⒁后wSMEDDS固化，從而可以將藥物制成片劑、膠囊劑等多種劑型，實現(xiàn)劑型的多樣化；而且，可以顯著提高藥物的溶解度和溶出速率，從而提高藥物的生物利用度。因此，自乳化釋藥系統(tǒng)與液固壓縮技術(shù)聯(lián)合應(yīng)用于中藥難溶性藥物的增溶，既能明顯改善藥物的溶解度和藥物的溶出，又能節(jié)約生產(chǎn)成本、簡化工業(yè)生產(chǎn)、提高穩(wěn)定性與患者耐受性、對開發(fā)藥物劑型具有普適性的意義，并且為難溶性中藥的增溶提供了寶貴的思路與方法。

［參考文獻(xiàn)］

［1］Liu Rong.Water-Insoluble Drug Formulation， Second Edition［M］.CRC Press， 2008: 1.

［2］Gao P， Morozowich W. Development of supersaturatable selfemulsifying drug delivery system formulations for improve the oral absorption of poorly soluble drugs ［J］. Expert Opin Drug Deliv，2006，3（1）:97.

［3］Patil P， Paradkar A. Porous Polystyrene Beads as carriers for self-emulsifying drug delivery system containing loratadine ［J］. AAPS Pharm Sci Tech，2006， 7（1）:E1.

［4］Li X R， Yuan Q， Huang Y Q， et al. Development of silymarin self-microemulsifying drug delivery system with enhanced oral bioavailability ［J］. AAPS Pram Sci Tech， 2010，2（2）:672.

［5］Tang J L， Sun J， Cui F D， et al. Preparation of self-emulsifying drug delivery systems of Ginkgo biloba extracts and in vitro dissolution studies ［J］. Asian Journal of Traditional Medicines，2006，1（3-4）:1.

［6］Zhao X J， Yan X S， Xu X G， et al. Investigation of immediaterelease mechanism of a-asarone by liquisolid compacts ［J］. Chin J Exp Trad it Med Form， 2013，19 （14） : 56.

［7］羅丹，李小芳，余琳，等.液固壓縮技術(shù)增溶制劑中的葛根總黃酮［J］. 中成藥， 2015， 3:522.

［8］Constantinides P P. Lipid microemulsions for improving drug dissolution and oral absorption: physical and biopharmaceutical aspects［J］. Pharmaceutical research， 1995，12（11）:1561.

［9］Neslihan Gursoy R， Benita S. Self-emulsifying drug delivery systems （SEDDS） for improved oral delivery of lipophilic drugs ［J］. Biomedicine & Pharmacotherapy，2004， 58（3）: 173.

［10］Jannin V， Musakhanian J， Marchaud D. Approaches for the development of solid and semi-solid lipid-based formulations ［J］. Advanced drug delivery reviews， 2008， 60（6）: 734.

［11］Zhao X，Zhou YQ， Potharaju S， et al Development of a self micro-emulsifying tablet of cyclosporine-A by the liquisolid compact technique ［J］. Int J Pharm Sci Res，2011，2（9）:2299.

［12］Spireas S. Theoretical and Practical Aspects of Liquisolid Compacts. Ph D Thesis， St. John’s University［D］.New York，1993.

［13］Javadzadeh Y， Siahi M， Asnaashari， et al. An investigation of physicochemical properties of piroxicam liquisolid compacts［J］.Pharm Develop Tech，2007，12（3） : 337.

（責(zé)任編輯：李蕓霞）

Combined application of self micro-emulsifying drug delivery system and liquidsolid compact technique in insoluble traditional Chinese medicine formulations

ZHOU Wei， LI Xiao-fang， XIANG Zhi-yun， LI Pei-pei， LI Ping， LUO Kai-pei， LINHao//（School of Pharmacy， Chengdu University of Traditional Chinese Medicine； Key Laboratory of Standardization for Chinese Herbal Medicine， Ministry of Education； National Key Laboratory Breeding Base of Systematic Research， Development and Utilization of Chinese Medicine Resources， Chengdu 611137，Sichuan）

［Abstract］The insolubility of drug not only seriously affects the bioavailability， but also influences the preparations of various types of drugs. How to increase the solubility of insoluble drugs of traditional Chinese medicine and improve its bioavailability has been an important part of pharmaceutical research. For insoluble drugs， the drug show good dissolution and bioavailability only in a dissolved state. Self micro-emulsifying drug delivery systems and liquidsolid compact technique can improve the solubility，and liquidsolid compact technique allows the drug to be administered in amorphous or molecular status. By combination， it can significantly improve the dissolution and biological bioavailability of drugs， and provide a new way of thinking and approach to increase the solubility of traditional Chinese medicine.

［Key words］Insoluble drugs of TCM； self micro-emulsifying drug delivery systems； liquidsolid compact technique

［中圖分類號］R 283.6

［文獻(xiàn)標(biāo)識碼］A

［文章編號］1674-926X（2016）02-027-03

［基金項目］四 川省教育廳重點項目（15ZA0094）

［作者簡介］周 維，女（1990-），在讀碩士生，從事中藥新劑型及中藥新技術(shù)研究

［通訊作者］李 小芳，女（1964-），博士生導(dǎo)師，教授，從事中藥新劑型及中藥新技術(shù)的研究工作

［收稿日期］2015-09-14