組蛋白去乙酰化酶抑制劑的神經保護作用研究進展

閆憲磊，黃河清

(廣西醫科大學第四附屬醫院 神經外科，廣西 柳州 545005)

組蛋白去乙酰化酶抑制劑的神經保護作用研究進展

閆憲磊，黃河清Δ

(廣西醫科大學第四附屬醫院 神經外科，廣西 柳州 545005)

目的 中樞神經系統創傷、缺血、出血卒中均經歷相同病理損害,在相應的動物模型中，組蛋白去乙酰化酶抑制劑表現出廣泛的神經保護作用, 有望成為一類新的潛在治療劑，但其具體機制尚不明確。現對組蛋白去乙酰化酶抑制劑的神經保護作用研究進展作一綜述，以提高人們組蛋白去乙酰化酶抑制劑的認識，為今后開展相關研究提供理論基礎。

組蛋白去乙酰化酶抑制劑；神經損傷；神經保護作用

急性中樞神經系統損傷是成人致殘致死的主要原因。神經系統損傷有多種原因，包括創傷、缺血、出血卒中，盡管損害原因較多，卻有著相同的病理損害，如血流減少和能量衰竭，從而導致細胞死亡和組織衰竭。細胞損傷的機制包括：興奮性毒性、鈣超載、氧化應激、急性炎癥和細胞凋亡[1-2]。近年來，細胞組蛋白和其他蛋白乙酰化動態平衡失調被認為是神經病理狀態的又一個共同特點，蛋白乙酰化動態平衡也因此成為研究焦點。組蛋白去乙酰化酶(histone deacetylase，HDAC)抑制劑，是一類新的潛在治療劑，用于治療中樞神經系統的損傷。本文旨在對目前組蛋白去乙酰化酶抑制劑的神經保護作用研究進展進行綜述。

1 細胞組蛋白乙酰化

正常條件下，細胞乙酰化的動態平衡穩定性的維持通過2種離散狀態的酶實現：HATs和HDACs的活性決定了組蛋白的去乙酰化水平[3-4]。一般來說，增強乙酰化可誘導染色體重塑，使其變得松散，有助于基因的轉錄，增加去乙酰化狀態則使染色體凝聚，減少基因表達。應當指出，與微管穩定、新陳代謝和老化有關的非組蛋白鏈被證明是HDACs的底物，在翻譯后的模式調節中可加強去乙酰化等[5-6]。到目前為止，人類HDACs已經發現了4組共5個亞型[2]；組I包括1、2、3、8，他們均具有鋅離子依賴性去乙酰基酶活性；組II分為2個亞組IIa 與 IIb，與組I相似，組II同樣需要鋅離子才能達到最佳活性，IIa HDAC酶(HDACs 4,5,7、9)具有組織表達特異性模式，并且通過其延伸的N-末端區域可與多種蛋白相互作用[7-8]。IIb包括HDAC 6和HDAC10，在細胞質中，HDAC 6包含2個獨立的催化結構域和去乙酰化酶的α-微管蛋白[9]；HDAC 10的確切功能仍不明確。組III的HDAC被認為與抗衰老有關；與其他HDACs相比，這些蛋白有不同結構和功能，且它們的酶活性需要NAD+[10]；組IV為一個單一的成員——HDAC 11，與I類和II類具有相似的特性，但已被證實具有不同的生理作用[11]。

2 去乙酰化失衡與神經退行性疾病

維持HATs和HDACs的數量和活性之間一個適當的平衡是神經元在正常條件下生存的關鍵[12-13]。HAT/HDAC平衡對染色質排序、基因表達及修飾有重要影響，這種平衡的紊亂可能導致基因轉錄不足，進而對細胞的存活產生不利影響。事實上，神經變性狀態涉及重要的細胞死亡和功能缺失，與乙酰化平衡紊亂有關[14]。一些研究已證實了在神經退行性疾病中HAT活性顯著降低，進而使去乙酰化相對過度[12-14]，而不是HAT數量上的減少。轉錄失調的作用早前在亨廷頓病中被提出[15]，有研究證實在嚙齒目動物模型中HDAC抑制劑對該病治療有益[16-18]，在其他神經退行性變病理模型中其作用也被證實，包括肌萎縮側索硬化、阿爾茨海默病、脊髓肌肉萎縮和實驗性自身免疫性腦脊髓炎[18-23]。中樞神經系統損傷，如腦卒中或外傷與阿爾茨海默病有相同的病理過程，如神經炎，細胞外β-淀粉樣蛋白(Aβ)沉積和過度磷酸化的Tau蛋白。此外，創傷性腦損傷(traumatic brain injury，TBI)被認為是阿爾茨海默病的一種環境風險因素[24]，并發現在人體內Aβ會加速沉積[25]。 HDAC抑制劑具有廣泛的神經保護作用，已在臨床應用，其他適應癥有癲癇癥、鐮狀細胞貧血和T-細胞淋巴瘤[26-28]。

3 HDAC抑制劑對急性神經損傷的作用

如前所述，HDAC抑制劑對實驗性腦脊髓炎的治療有益，包括減少炎癥反應、神經元死亡和軸突損失，而且能增強抗氧化和抗興奮毒性能力。由于炎癥和氧化產物參與病理生理過程，推測HDAC抑制劑在治療急性神經損傷中也會有益；目前有多項研究通過實驗性腦卒中模型評價HDAC抑制劑在損傷中的影響[1-2]，已經確立了多種HDAC抑制劑活性因子的有益作用。這些證據為學者們提供了評估HDAC抑制劑治療創傷性神經系統損傷的有用數據[29]。

4 HDAC抑制劑與缺血性及出血性腦卒中

HDAC抑制劑可誘發各種保護作用，這已在局灶性中樞神經系統缺血實驗模型中被證實；2組HDAC抑制劑，即小羧酸鹽丁酸鈉(SB)，丙戊酸(VPA)和鈉4-苯基丁(4-PBA)和含有異羥肟酸-HDAC抑制劑曲古抑菌素A(TSA)，辛二酰苯胺異羥肟酸(SAHA)的抑制效果得到評估。VPA在臨床上是用作抗癲癇和穩定情緒的藥物，也被用在短暫的和永久的大腦中動脈閉塞(MCAO)大鼠模型中。腦損傷后應用HDAC抑制劑可減少病灶體積及缺血后神經功能損傷[30-31]，在對腦卒中患者的療效評價中，功能改善轉歸是一個重要的終點事件；在實驗中VPA的功能效益是令人鼓舞的，尤其是轉化到臨床應用方面。同樣，在永久性MCAO所致缺血缺氧損傷小鼠實驗模型中，SB、4-PBA已被證明可改善損傷組織和其功能[32-33]。在缺血性腦損傷中應用SB也證明有相似的功能[30]。在大腦中動脈閉塞模型中，含有異羥肟酸、含HDAC抑制劑TSA、SAHA都顯示出病灶體積縮小[34-36]。給藥后梗死面積縮小了約30%的梗死體積，如果測量時間更晚，可能體積會進一步縮小[30]。在缺血性神經系統損傷中，VPA、SB、TSA、SAHA的神經保護作用與他們抑制劑的活性有關。應用這些藥物，可維持充足的組蛋白H3乙酰化水平，相反，在未處理的動物中，組蛋白H3乙酰化水平明顯下降[30-31,35]。ICH-誘導的炎癥已被證實是繼發性腦損害的關鍵因素，這提示采用抗炎方法可治療出血性腦卒中[37]。Sinn等[38]使用鼠腦出血模型，通過300 mg/kg的VPA腹膜內給藥，每天2次，研究腦出血后誘導VPA對治療的影響，結果發現損傷4 w后，其增強了大腦功能恢復，減少了血腫擴大范圍，并降低了血腫周圍細胞死亡。與缺血性腦卒中模型相似，與對照組相比，治療組表現出高水平的H3乙酰化水平；此外，其功能改善伴隨著幾種因子表達效應的增加，包括磷酸化細胞外信號和激活其下游靶標，如環磷酸腺苷反應元件結合(CREB)、神經保護因子HSP70、pAKT、抗凋亡介質Bcl-2和Bcl-2延長(Bcl-xl蛋白)。同時，促凋亡因子Bcl-2的相關X蛋白(BAX)和caspase活性表達降低，提示了細胞凋亡減少。在腦出血模型中，VPA的神經保護作用可能是通過增加神經保護因子，增加轉錄水平和增加抗炎癥反應。不論損傷原因如何，與缺血性和出血性腦卒中有關的證據都支持損傷后可使用HDAC抑制劑，因為它們有共同的治療模式，并且有相同的適應癥。

5 HDAC抑制物與創傷性中樞神經系統損傷

中樞神經系統創傷與腦外傷是全球主要的健康問題；美國每年大約有150萬新發腦損傷病例，其中重癥患者的死亡率在35%～40%[39]。在腦卒中模型中，與HDAC抑制劑保護作用有關的數據表明HDAC抑制劑療法或可用于治療外傷性中樞神經系統損傷。Na’ama等[40]應用HDAC抑制劑ITF2357治療小鼠閉合性顱腦損傷模型，發現與對照組相比，CHI損傷小鼠在傷后1～24 h予以ITF2357治療表現出更長時間的神經功能恢復，在3～21 d，ITF2357減少了細胞衰減的數量，病灶減少了22%(P<0.01),表明在腦外傷后第一時間應用HDAC抑制物治療可以提高腦神經功能、增強行為能力。結果顯示在傷后24 h給藥仍然有益，ITF2357的作用在于其優先減輕組蛋白3的下降，其次是減少病灶和改善功能。傷后應用HDAC抑制劑也能使熱休克蛋白70表達下降，還能輕微影響磷酸化絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶(pAkt)蛋白的表達；在這種情況下，HDAC抑制劑對HSP70和pAKT的影響似乎是呈劑量依賴性；Faraco等[35]指出SAHA對熱休克蛋白70的影響程度與劑量有關，但未觀察到SAHA對pAKT的作用。有文獻報道SB和TSA對熱休克蛋白70有誘導作用[30]。腦出血后HSP70和pAKT水平被用來評估神經元細胞的凋亡過程[41-43]。此外，在腦卒中及外傷模型中獲得的相似點提示他們有共同的神經保護機制，包括HSP70的表達，但體內精確調控HSP70的機制仍不明確。在體外實驗中，SB可誘導磷脂酰肌醇-3激酶/蛋白激酶旁路途徑和參與Sp1的乙酰化。在腦卒中及外傷模型中，HDAC抑制劑表現出抗炎作用，即減少干預后環氧合酶-2的水平和減少吞噬小膠質細胞的聚集。這表明在體外4-PBA和SB可抑制炎癥標記物一氧化氮，誘導一氧化氮合成酶，白細胞介素6和腫瘤壞死因子[33，44]。閉合性腦損傷后，Na’ama等[40]發現采用ITF2357治療可減少小膠質細胞及巨噬細胞的聚集；且損傷區域小膠質細胞/巨噬細胞發生細胞凋亡，提示這些細胞在受損組織內被加速清除。同時，一些星形膠質細胞和它們的活化水平也出現下降，表明在損傷后所有的炎性細胞數量均下降；但采用HDAC抑制劑治療后是否會減少損傷后膠質細胞過多癥，小膠質細胞/巨噬細胞通過凋亡是否得到清除等，并不明確。最近，丙戊酸鈉對腦外傷的保護作用且能改善大鼠認知功能的研究在鼠腦外傷模型中得到證實，外傷后應用丙戊酸鈉可以降低血腦屏障通透性、減少損傷并且改善神經功能[45]。采用400 mg/kg劑量的丙戊酸鈉腹腔注射可增加大鼠海馬組織中組蛋白乙酰化水平，降低糖原合成酶激酶3的活性。當損傷30 min后給予400 mg/kg丙戊酸鈉，能改善血腦屏障的通透性；相同劑量的丙戊酸鈉還能有效地減少皮質挫傷和海馬樹突損害，最重要的是提高了運動功能與空間記憶。提高記憶力功能與先前的一組研究相似，給予SB治療腦損傷的老鼠，學習及記憶力得到提高[46]；研究表明HDAC抑制劑可以增強記憶和突觸可塑性，并促進神經細胞的生長[47-49]，這種作用是間接的，至少部分是通過CREB結合蛋白依賴性的p53乙酰化。VPA誘導的神經保護作用也見于視神經損傷后，即能增加視網膜神經節細胞的生存，通過皮下給予丙戊酸鈉300 mg/kg，2次/天。損傷后立即經玻璃體內單次注射VPA也可得到類似的效果。與對照組相比，在VPA治療的視網膜神經節，細胞軸突再生能力得到加強，減少了caspase-3的活性，誘導CREB和磷酸化細胞外信號激活的蛋白激酶(pERK蛋白)，但并不改變組蛋白乙酰化[47]；但是，在該研究中使用的丙戊酸劑量相當高，甚至可能是有毒的。在最近的研究中，Matalon等[50]比較了丙戊酸鈉和ITF2357誘導HIV-1表達能力的劑量反應和每個HDAC抑制劑在人體可實現的血漿濃度；因為丙戊酸鈉起效的血藥濃度往往對人體是有毒的；然而ITF2357在低濃度10-5效果更顯著；表明ITF2357似乎是一個更有前途和更安全的候選藥物，在臨床作為神經保護劑方面。總而言之，通過神經系統創傷模型建立的研究發現了HDAC抑制劑的神經保護作用，其對神經行為的保護作用與多種分子途徑相關，并有多種整體保護機制參與。

6 展望

HDAC抑制劑是一種治療急性中樞神經系統損傷有前途的新療法。目前已有部分抑制劑已應用于臨床，并被證明對人類是有效的、安全的，拓寬其適應癥的范圍，包括腦卒中和中樞神經系統創傷，可受益更多的患者。對該類藥物的性能和HDAC抑制劑給藥方案實現從實驗數據轉化到臨床，是未來研究工作的重點。

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(編校：吳茜)

Recent advances in neuroprotective effect of histone deacetylase inhibitors

YAN Xian-lei, HUANG He-qingΔ

(Department of Neurosurgery, The Fourth Affiliated Hospital of Guangxi Medical University, Liuzhou 545005, China)

ObjectiveCentral nervous system trauma, ischemia, hemorrhagic stroke were all experienced the same pathological damage, in related animal experiments,histone deacetylase inhibitors have a wide range of neuroprotective effect, it is expected to become a new class of potential therapeutic agents. However,the specific mechanism is not clear.In this paper,the research progress of neuroprotective effect of histone deacetylase inhibitors is reviewed，in order to improve recognition of histone deacetylase inhibitors and provide foundation for futher study．

histone deacetylase inhibitors; nervous injuries; neuroprotective

10.3969/j.issn.1005-1678.2016.06.61

廣西壯族自治區衛生和計劃生育委員會廳自籌經費科研課題(Z2015151)

閆憲磊，男，碩士，主治醫師，研究方向：功能神經外科，神經再生與修復，E-mail：155171485@163.com；黃河清，通信作者，男，主任醫師，碩士生導師，研究方向：功能神經外科，神經再生與修復，E-mail：lgsjwk@163.com。

R743.3；R979.19

A