POEMS綜合征16例臨床分析

朱琳玲

POEMS綜合征16例臨床分析

朱琳玲

目的分析POEMS綜合征的臨床特征,提高醫師對該病的認識水平,減少誤診。方法回顧性分析16例POEMS綜合征患者的臨床表現、輔助檢查、治療及預后,并復習相關文獻。結果16例患者均有多發性周圍神經病變和皮膚改變；單克隆漿細胞增生11例,血清M蛋白陽性率為50.0%,免疫固定電泳陽性率達68.8%(11/16)；12例行骨髓穿刺,骨髓細胞涂片漿細胞平均比例為3.1%；臟器腫大13例；內分泌異常15例；全身血管外容量負荷增加12例。其他特征肺動脈壓增高5例、β2微球蛋白增高10例、肌酐增高3例、貧血9例、血小板增多6例、多發骨骼異常3例。本組誤診率為93.75%,誤診為格林巴利綜合征5例,甲狀腺功能減退癥2例,其他內科疾病8例。病死率6.3%(1/16)。結論POEMS綜合征以各種癥狀為首發,臨床表現復雜,誤診率高,導致病情發展,臨床醫師應加深認識,對疑診患者進行細致的檢查以避免誤診。

POEMS綜合征；臨床特點；誤診

POEMS綜合征又稱為Crow-Fukase綜合征或Nakanishi綜合征,是一種少見的累及多系統的副腫瘤綜合征,以多發性周圍神經病變、單克隆γ球蛋白病(或M蛋白)、內分泌障礙、臟器腫大和皮膚改變為主要特征,還包括其他如硬化性骨病變、Castleman病、多漿膜腔積液、外周水腫、視乳頭水腫等幾個重要特征。本病男性發病高于女性,男女比例為(2～3)∶1,發病年齡26～80歲,中位年齡45歲。本病病因及發病機制不清,可能與人類皰疹病毒8型感染、漿細胞異常增生產生異常球蛋白血癥、前炎性細胞因子和血管內皮生長因子(VEGF)的過度生成和表達有關。本研究回顧性分析了16例POEMS綜合征患者的臨床資料及輔助檢查結果,以期提高臨床醫師對該病的認識。現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2003年5～11月在本院診斷POEMS綜合征患者16例,其中男11例,女5例；年齡33～77歲,中位年齡45歲；入院前病程5～63個月,平均病程21.06個月；均無毒物接觸史,無家族史。16例患者均符合2003年Dispenzieri等［1］提出的診斷標準,主要標準：①多發性周圍神經病；②單克隆漿細胞增殖異常。次要標準：①硬化性骨病變；②Castleman病(巨大淋巴結增生癥)；③臟器腫大(肝、脾或淋巴結腫大)；④血管外容量負荷增加(水腫、胸腔積液或腹水)；⑤內分泌病變(腎上腺、甲狀腺、垂體、性腺、甲狀旁腺及胰腺)；⑥皮膚改變(色素沉著、多毛、血管瘤、指甲蒼白、多血癥)；⑦視乳頭水腫。需符合2項主要標準和至少1項次要標準,或1項主要標準及至少3項次要標準。

1.2 方法 回顧性分析16例患者的臨床表現、輔助檢查、治療,并復習相關文獻。

2 結果

2.1 首發癥狀及誤診 16例患者首發癥狀不同,以肢體乏力發麻起病6例,以水腫、腹脹、胸悶起病5例,以色素沉著起病3例,以性功能減退、男性乳房發育起病2例。因臨床表現多樣、病史較長被誤診為多種內科疾病,誤診為格林巴利綜合征5例,甲狀腺功能減退2例,腎上腺功能減退2例,結核性多漿膜腔積液2例,肝硬化合并腹腔積液1例,紅斑狼瘡1例,皮肌炎1例,腎炎1例。本病誤診率達93.75%(15/16),誤診時間5～63個月,中位誤診時間17個月。

2.2 臨床特征

2.2.1 多發性周圍神經病變 16例患者均有多發性周圍神經病變,以外周神經病變為首發癥狀有6例(37.5%),表現為慢性進行性四肢麻木乏力、肌肉萎縮、肌張力下降、腱反射減弱、深感覺減退,以雙下肢為重。四肢無力麻木12例,肌肉關節疼痛2例,四肢遠端關節攣縮畸形1例。四肢腱反射減弱12例、消失4例；雙上肢肌力正常10例,Ⅲ～Ⅳ級6例；雙下肢肌力正常3例,Ⅲ～Ⅳ級9例,Ⅰ～Ⅱ級4例。7例患者檢查肌電圖均提示周圍神經源性損害。面神經受累1例。6例患者行腦脊液檢查,細胞總數正常、蛋白含量升高,均出現蛋白細胞分離；其中顱內壓增高2例。10例患者行眼底檢查：6例視乳頭水腫,2例視力下降,2例無異常。

2.2.2 單克隆漿細胞增殖異常 16例患者檢測血清蛋白電泳,8例血清M蛋白陽性。16例患者均行血免疫固定電泳檢測,M蛋白陽性率達68.8%(11/16),包括IgG-λ型5例,IgA-κ型2例,IgM-λ型1例,λ輕鏈型3例。尿本周蛋白檢測陽性率僅為25.0%(4/16)。

2.2.3 臟器腫大 經查體或超聲或CT發現臟器腫大13例(81.3%),其中肝、脾、淋巴結腫大分別為11例、10例、10例,三者均腫大6例。3例行淋巴結活檢,其中2例病理為慢性炎性反應,1例病理為淋巴結濾泡反應性增生。

2.2.4 血管外容量負荷增加 全身血管外容量負荷增加12例(75.0%),胸腔積液8例,腹水9例,心包積液6例,雙下肢浮腫6例,全身皮膚浮腫2例,頭皮浮腫1例,同時合并胸腹水者7例。

2.2.5 內分泌病變 發現內分泌異常15例(93.8%)。甲狀腺功能低下9例,血三碘甲狀腺原氨酸(T3)降低3例,血甲狀腺素(T4)降低4例,T3及T4均降低2例,血甲狀腺刺激激素(TSH)升高5例。性激素異常8例(50.0%),男性血睪酮(T)降低6例,女性血雌二醇(E2)降低3例,血催乳素(PRL)增高3例,血卵泡刺激素(FSH)、黃體生成素(LH)均正常。男性患者性功能障礙4例,男性乳房發育2例,其中1例表現為乳房增大及乳頭色素沉著,另1例表現為乳頭色素沉著。男性多汗2例(12.5%),女性閉經多汗2例(12.5%)。血糖增高6例,確診糖尿病3例(18.8%),糖耐量異常3例(18.8%)。腎上腺功能異常5例(31.3%)。

2.2.6 皮膚改變 16例患者均出現皮膚改變(100.0%)。皮膚發黑8例,發紅2例,皮膚增厚變硬粗糙4例,雙下肢魚鱗樣改變1例,多毛6例,杵狀指趾3例,指甲發白1例。其中3例行皮膚活檢,1例病理提示小動脈及毛細血管壁增厚,1例病理提示真皮層小血管增生(絲狀血管叢或小靜脈樣增生),1例病理提示真皮層可見較多色素顆粒,考慮角層下膿皰病。

2.2.7 骨髓象改變 12例(75.0%)行骨髓穿刺涂片,其中8例同時行骨髓活檢。4例示正常骨髓象,3例提示骨髓增生活躍,5例提示骨髓增生減低。3例骨髓穿刺涂片示正常骨髓象、但骨髓活檢提示骨髓異常,其中1例為骨髓增生活躍,另2例為骨髓增生減低。骨髓細胞涂片漿細胞比例為0.3%～8.0%,平均為3.1%,骨髓漿細胞＞2%的7例,大部分為成熟漿細胞。

2.2.8 骨骼改變 3例行胸腰椎X線示多發骨硬化性改變,其中1例行骨盆X線檢查示硬化性骨損害。1例行骨ECT檢查示多個胸腰椎及多根肋骨核素濃聚,四肢長骨可見核素濃聚。

2.2.9 其他 血紅蛋白低下9例,紅細胞增加2例,血小板增多6例,三系(紅細胞計數、白細胞計數和血小板計數)均增高2例。腎功能受累較常見,β2微球蛋白增高10例,肌酐增高3例,其中5例伴有尿蛋白。15例行抗核抗體(ANA)檢驗,2例為陽性。肺動脈壓增高5例,限制性通氣功能障礙3例,混合性通氣功能障礙1例,肺彌散功能下降2例。低熱5例,胸悶8例,呼吸困難9例,尿少5例,體重下降7例。7例紅細胞沉降率升高。8例補體3減低,2例補體4減低。

2.3 治療及轉歸 單純激素治療8例,激素+環磷酰胺治療3例,MD(馬法蘭和地塞米松)治療3例,2例未治。單純激素治療組短期內癥狀均有不同程度好轉,主要表現在外周浮腫減輕、胸脹腹脹減輕,其中1例隨訪1年癥狀明顯好轉,肌無力改善；1例隨訪5年以上,起初肌無力癥狀改善,2年后肌無力逐漸加重、全身浮腫及色素沉著等癥狀逐漸加重,5年后改為MD治療,全身浮腫稍減輕；1例在治療3個月后死亡,死因心功能衰竭。激素+環磷酰胺治療組中1例隨訪2年下肢浮腫及胸腹水均逐漸消褪,但肌無力加重。

3 討論

POEMS綜合征臨床報道漸多,臨床表現較復雜,首發癥狀迥異,首發癥狀后新的癥狀可在數年之后逐漸出現,極易誤診。本組誤診率高達93.75%(15/16)。幾乎所有POEMS綜合征患者都有多發性周圍神經病變。神經系統病變是致殘的主要原因,表現為慢性進行性四肢運動神經和感覺神經障礙,表現為四肢發麻無力、肌萎縮、肌張力下降、腱反射減弱或消失、深感覺減退,由下肢向上肢、遠端向近端發展,下肢重于上肢,遠端重于近端。腦神經較少受累。本組患者肌電圖均表現為周圍神經源性損害。目前國內報道的行腓腸神經活檢者較少,其病理改變主要為薄髓纖維和脫髓鞘改變、軸索變性、可伴小血管病變、無明確炎性。

M蛋白作為POEMS綜合征的主要診斷標準之一。常規采用血清蛋白電泳法檢測M蛋白,而采用免疫固定法可提高M蛋白陽性率。Dispenzieri等［2］報道采用免疫固定電泳法檢測M蛋白,其陽性率可達75%～85%。本組病例行血清蛋白電泳法M蛋白檢出率為50.0%(8/16),行血免疫固定電泳法M蛋白檢出率提高到68.8%(11/16)。M成分以IgA型最多(42.4%～59.3%),其次IgG型(18.5%～30.8%),IgM型較少,IgD型未見；并且M蛋白輕鏈大多是λ型。仍然有一部分M蛋白未能檢出,所以M蛋白陰性仍不能排除本病,注意隨訪。

可通過骨髓檢查(包括骨髓穿刺涂片和骨髓活檢)了解漿細胞增生度。鄒瓊等［3］報道3例患者行骨髓穿刺涂片和骨髓活檢,有2例骨髓穿刺涂片正常者其骨髓活檢出現異常,說明骨髓活檢有助于提高檢出率。由于漿細胞在骨髓中呈灶性分布,所以骨髓涂片與骨髓活檢所展示漿細胞數量可能不一致。少數患者骨髓中未見漿細胞增生,但可有髓外漿細胞瘤。本組病例中骨髓漿細胞比例在0.3%～8.0%,平均為3.1%,骨髓中漿細胞比例＞2%的比例58.33%(7/12),大部分為成熟漿細胞。章燕幸等［4］總結的POESM患者骨髓中漿細胞比例大于2%的比例,我國157例中占66.4%,而日本102例中占67.5%。

POEMS綜合征患者常有內分泌改變。魯瑾等［5］報道85例患者的內分泌病變以性功能障礙多見,表現為男性陽痿、男性乳腺增生、女性閉經；其次為甲狀腺功能減退和血糖異常,皮質功能減退等較少見。本組病例以甲狀腺功能減退多見,其次為性激素異常、血糖異常,腎上腺功能少見。

大部分POEMS綜合征患者有皮膚改變,表現多樣,以皮膚色素沉著及皮膚粗糙增厚多見。血管瘤被認為是本病最有特征性的皮膚改變之一,皮膚活檢病理常有炎性浸潤、基底層細胞色素沉著或血管增生。本組病例中有3例行皮膚活檢,其病理結果符合上述改變。

POEMS綜合征影像學檢查骨損害［6］以骨質硬化為主,骨損害可為單發或多發,孤立的骨硬化性改變多見,而彌漫性的骨硬化性改變較少見,也可表現為骨質硬化伴溶骨破壞,單純性溶骨性改變罕見,可累及全身骨骼,通常無疼痛癥狀。該病的特征性骨改變為細針狀或絨毛狀的增殖性骨病變。國內多采用X線、CT、MRI和(或)全身PET-CT檢查來明確骨骼是否為單發或多發病灶。

目前該綜合征沒有標準的治療方案,主要治療方案有：15%～20%單純激素治療短期內有效。對單發骨損害或局部多發骨損害的患者給予放射治療,可明顯改善50%患者的周圍神經癥狀。如果病變較廣泛,應首先考慮化療。對單用糖皮質激素治療無效者可聯合烷化劑、免疫抑制劑治療該病,部分患者有效。左旋苯丙氨酸氮芥(即馬法蘭或美法侖)聯合糖皮質激素是臨床上目前最常用且療效較為明顯的治療方案。臨床有應用激素聯合沙利度胺或來那度胺或硼替佐米治療POEMS綜合征,部分患者有效。最近有研究［7-9］報道應用大劑量化療聯合自體造血干細胞移植(ASCT)對POEMS綜合征治療效果顯著,血液學異常、外周神經病變、臟器腫大均有不同程度改善,血清VEGF水平明顯下降。近年來有文獻報道應用抗VEGF抗體貝伐單抗成功治療該綜合征［10］。康復鍛煉、輸注白蛋白及免疫球蛋白、血漿置換、無創通氣均為短期緩解癥狀,遠期療效不佳。POEMS綜合征為慢性病程,有報道最長可生存13.8年。最常見死亡原因為心功能衰竭、呼吸衰竭、惡液質、長期使用糖皮質激素和免疫抑制劑后繼發嚴重感染、腎功能衰竭。

POEMS綜合征的臨床表現復雜多樣,由于首發癥狀不同、各臨床癥狀出現時間不同、病程長,且臨床醫師對該病認識不足、臨床工作中較少遇見,該綜合征極易被誤診為多種內科疾病,注意與慢性格林巴利綜合征、多發性骨髓瘤、結締組織病相鑒別。臨床醫師需充分認識該病的臨床表現及特征,凡疑診的患者均應行血清蛋白電泳,有條件盡量行免疫蛋白電泳提高M蛋白的陽性檢出率,完善骨髓穿刺涂片及骨髓活檢,骨髓活檢及骨髓免疫組化可提高骨髓異常檢出率。重視骨骼的影像學檢查,肌電圖檢查、神經活檢、淋巴結活檢及皮膚活檢可進一步提高診斷率。采用相應的治療措施,延長生存期,改善預后。

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10.14164/j.cnki.cn11-5581/r.2016.09.049

2016-02-16］

537000 廣西玉林市第一人民醫院呼吸內科