基于中藥活性的創新藥物研究

魏伯平，趙夢杰，袁岸，龔小紅，李燕，李蕓霞

·綜述進展·

基于中藥活性的創新藥物研究

魏伯平1，趙夢杰2，袁岸2，龔小紅2，李燕2，李蕓霞2

中藥創新藥物的研究近年來備受關注，本文綜述了國內外中藥的研究現狀，結合我國中藥研究的發展現狀，分析中藥創新的幾個研究方向，提出了中藥創新藥物研究存在的問題以及對其未來的發展趨勢與方向。為今后對中藥創新藥物的研究提供一些參考。

中藥創新藥物；研究方向；存在問題；發展趨勢

一、研究背景

中藥是中華民族的瑰寶，實現中藥的現代化，對中華民族的偉大復興具有重要意義。我國中長期(2006-2020)國家科技重大專項中專門設立了 “重大新藥創制專項”，強化了對中藥研發的支持，其中1/3的項目來自中藥[1]。不難看出，其目的就是要創制一批對重大疾病具有較好治療作用和自主知識產權的創新藥物,降低我國對國外新藥的依賴[2]。創新藥物研發是一項風險高、耗費時間長、投入資金巨大的工程，從最初的新藥物的發現到藥物上市,成功率僅為1/5000[3]。而中藥的多靶點治療是很多西藥創新藥物很難達到的，目前，我國國家自然科學基金資助的中藥的研究項目大多是以尋找新的活性物質或資源為目的，開展創新藥物的基礎研究，主要針對癌癥[4]、艾滋病、潰瘍、老年癡呆癥[5]，子宮肌瘤[6]，動脈粥樣硬化、脂質過氧化等目前國內外尚無特效藥物的疾病，為尋找其特效藥，中藥創新藥物的出現已經迫在眉睫。

然而對于何為“中藥創新藥物”,目前尚無統一的認識。有認為具有新結構的有效成分、新的有效部位、新作用機制或作用靶點、新劑型、新發現的適應癥或功能, 具有臨床明顯治療優勢的藥物主治、無臨床應用史或無中醫理論指導組方的中藥等等,均應屬于中藥創新藥物的范疇。上述關于中藥創新藥物的概念有的是基于化學創新藥物的概念而界定的,有的則是相對于傳統中藥的用藥形式、組方或制劑而提出的。其概念和范圍尚難以界定,目前的法規中也未予以明確[7]。

1 國際對中藥的研究現狀

國際上，中藥是正在發展并擁有巨大增長潛力的藥物，其越來越受歐美地區消費者的青睞。日益擴大的中藥市場規模，加上正統療法對于疾病的治療具有一定程度的副作用，促使更多的人渴望嘗試其它的替代療法。國際上對中藥的應用的情況如何？我們以美國、德國、法國、印度和日本為例[8]進行介紹。

1.1 美國中藥發展概況

美國是全球最發達的國家之一，政府對于中藥的生產與利用給予了高度重視。1994 年美國聯邦法通過《膳食補充品健康與教育法》，規定中藥材可以得到合法使用，中藥成分的藥品出現在各大藥房，整個中藥市場充滿了生命力。2000年，美國中藥極其相關產品零售額約為42億美元。更有資料指出，全美有百分之六十、七十的癌癥晚期病人，將中藥作為最后、甚至是唯一的醫治癌癥的希望。美中不足的是，美國只對20-30種中藥進行開發。美國的中藥補充品類型以單一藥為主的占64.2%，復方或者配方產品占35.8%，其中，部分配方品是指定的專一配方，在配方中加入多種中藥、維生素和礦物質等，主要是起到預防疾病的功效[8]。2004年FDA首度禁止含麻黃素的保健食品販賣，原因是使用含麻黃素（Ephedra）的配方草藥的保健食品，導致美國心臟病及死亡案例增加，并且隨著自我照護意識地不斷提高以及健康應用相關產品地相繼上市，中藥的有效性和安全性以及對中藥的有效開發成為政府法規與消費者高度重視的議題[9]。

1.2 德國中藥發展概況

德國 1978 年通過《藥物法》，該法規定中藥合法使用，嚴格規定了中藥管理的規范性。在德國，由于中藥具有治療、減輕、預防疾病或不良癥狀的特性，被視為德國藥品產業的重要環節。德國對中藥做了大量的科學研究，以確保中藥產品投放到市場上的安全性和有效性。德國是歐洲地區中藥產品最大的市場，德國最知名的企業有將銀杏產品EGb 761 推廣到全球的 Dr. Willmar Schwabe 制藥公司，及許多跨國的藥品公司，如 Boehringer Ingelheim、Merck 和 Novartis 等。德國需求成長的主要原因是傳統醫學被社會各界人士廣泛接受，并且被納入國家的醫療保險制度中。目前，德國許多中藥提取物的產品只能由政府授權的藥局當作處方藥銷售，且銷售的價格與非處方藥的銷售渠道的相比，是比較高的。在過去的數十年間，德國保健、醫療學術單位廣泛研究了中藥成分的治療和預防效果，顯著的臨床試驗結果使得萃取物可被應用于治療病人的處方中，最明顯的例子莫過于在其它國家引起功效爭論的貫葉連翹，在德國仍然被用于治療輕度憂郁癥。整理 2005 年德國對草藥原料的進出口種類可知，進口量最大的是茶葉類，其次是草本根莖類；出口的主要是蛇麻實（Humulus Lupulus）。近年來不斷擴大生產量現象，可預期德國未來將持續擔任草藥萃取物凈出口國（Net Exporter）角色，且身為施行天然和替代醫學的領導國家，德國亦提供給其它國籍供貨商一個具有吸引力的目標市場。

1.3 法國中藥發展概況

法國是歐洲地區使用替代療法或天然中藥材高消耗量的國家之一，部分中藥材的萃取物也已經被納入到醫療保險制度中。法國著名制造商是 Boire、Lehning和 Merck Medication Familiale （Merck KGaA 子公司）等。隨著天然和替代保健食品和藥品在西歐國家不斷地推進，在法國，許多具有高附加價值的中藥保健品已經被允許作為非處方藥品市場銷售，且深受消費者青睞。除了膳食補充品，法國的食品和藥品制造商也開始將中藥材萃取物添加在其它營養和特殊保健品中，如Merck Medication Familiale 開發了一系列茶品，包括可減重、幫助消化、安眠和循環系統保健等。根據法國當地對于產品生產和廣泛接受度的趨勢，法國的中藥材萃取產品市場勢必持續擴大。而嚴謹的政府法規將扮演監控這些天然和替代療法產品的角色，并使草藥提取產品被視同藥品般規范安全和有效。

1.4 印度中草藥發展概況

印度使用草藥的歷史悠久，在國內十分普及，被稱為印度草醫學，所以印度的相關替代輔助療法得到了持續發展。印度是世界主要藥用植物生產大國，同時也是全球重要草藥出口國，2005 年出口植物排行榜前三名是：紅茶葉（約 17萬公噸）、姜黃（3.7 萬公噸）、洋車前子（約 1.8 萬公噸）。印度草醫學療法制造商有 Emami Group、Kopran 及Himalaya Drug Company 等。此外，印度傳統療法Ayurvedic 近來在全球造成風行，相對地增加印度在Abana 等草藥產品出口機會，以當作 Ayurvedic 療法輔助產品。近年來，印度政府為了提升其全球藥材產品的市場占有率，開始嚴格規范產品質量，對于出口的傳統草藥加強重金屬檢測，并對傳統藥物進行了高標準的安全性和功效性確認，提供境內制造商GMP 生產規范，以改善草藥萃取產品質量，由此可發現印度在拓展其中草藥產品外銷市場的強烈企圖。

1.5 日本中草藥發展概況

日本是除中國外最早使用中草藥的國家，更是最早準許西醫開具《漢方》處方制劑并納入醫療保險給付國家。日本在對藥品的管理上有一套嚴格的制度，在中草藥的管理上與西藥的管理的原則是一樣的，皆是實行嚴格管控制度。傳統醫學與替代療法在日本屬于預防醫學和自我照護的范疇內，所需要的中草藥產品基本都由日本本土藥品制造商所提供，如中外制藥（Chugai Pharmaceutical Co.） 、第一三共公司（Daiichi Sankyo Co.）與和田邊制藥（Tanabe Seiyaku）等皆開發與制造中草藥保健產品，并提供給國際與國內市場。日本制造商也開始致力于開發具有特色的中藥材新成分，并且不斷積極地建立策略聯盟網絡，如伊藤忠商事株式會社（Itochu）和中國植物藥生產商三九醫藥公司（Sanjiu Enterprise Group），通過科研合作、共同開發、特色營銷和生產各種天然植物萃取產品來逐步擴大國際上中藥產品市場占有率。再者，日本市場上近來著重于開發含有復方成分的保健產品，如：養命酒制造株事會社（Yomeishu Seizo）推出的內含 14 種草藥萃取物的滋補產品，具有抗疲勞、發燒、增加血液循環和改善食欲不振等效果。此外，日本市場對于在保健功效與安全性上存在爭議的銀杏和貫葉連翹的需求日益緩和[10]。

2 我國對中藥創新藥物研究現狀

目前，我國中藥研發水平還相對低，難出具有重大創新的研發成果。雖然我國擁有國外難以比擬的中藥產業人員儲備優勢，但是政府和企業對中藥研發投入還遠遠不夠。同時由于我國的科研制度還不夠健全，在中藥科研界尚未形成規范化、系統化的理論體系及行為規范，使得長期以來中藥在研發創新方面，同國外科研機構研發西藥相比存在著明顯的差距。

但值得肯定的是，我國的中醫藥理論保存著特有的傳統文化特點。近年來我國用現代科學技術來闡明其科學內涵，用現代科學術語解釋中藥配方中的藥性理論和配伍理論，以及闡述中藥的定性、定量機理以及復方藥物的物質基礎和作用機理，但是為了使得國外患者更容易接受中藥產品，還需用科學數據闡述說明中藥的有效性和安全性。所以，我國中藥研發和生產需要進行技術創新。目前，國內在藥品檢測環節中并沒有按照國際上所通行的藥理和毒理學試驗標準操作進行，國內的標準實驗室也多未得到國際認可，中藥臨床試驗的標準也大多達不到臨床試驗規范。技術的落后和技術創新的能力不足在很大程度上阻礙了中藥與國際接軌，影響了中藥在國際市場上的潛在價值的實現。

3 我國對中藥活性成分的研究方向

3.1 生物活性成分的研究

天然成分的提取分離、結構鑒定以及藥理作用的研究在天然藥物中占得比重較大。其中，既有在傳統中藥原有的藥用功能的基礎上對其活性成分進行提取、分離，也有主要活性成分已經清楚的傳統中藥中發現新的活性成分并進行提取、分離。對上述兩類活性成分中進一步的提取分離，得到的化合物單體進行結構鑒定，并選用適當的藥理模型開展進一步實驗，進行活性評價及作用機制的探討，尋找作用靶點。將藥物結構和作用機制有機的結合起來，以闡明其活性，為新藥研發奠定基礎。

目前，生物化學成分的研究在中藥活性成分研究中占較大比例，包括道地藥材化學成分的提取、分離、結構鑒定，分析中藥中所含的成分類型。活性化合物的合成研究在探索產量極微而生物活性強、療效好的化合物的合成或半合成方法，能解決天然動植物資源有限、供應不足的矛盾。

3.2 中藥活性成分構效關系的研究

中藥活性成份構效關系的研究主要有中藥單體化合物的構效關系研究，以及把構效關系研究生物活性成分研究結合起來的研究工作。目的是以活性成分為先導，合成一系列同類化合物，用適當藥理模型篩選，以期得到高效低毒的新藥；或者根據構效關系研究的結果，利用計算機分子模擬與輔助設計的方法設計高活性分子，利用X衍射研究分子立體結構參數，發現化合物基團的改變對化合物立體構象、物理化學性質、分子內張力以及生物活性的影響。構效關系研究中還包括應用計算機分子圖形學及計算化學進行綜合性比較，分析活性分子與弱活性分子乃至無活性分子的構象差異，與療效確切的先導物進行比較，探討生物分子的活性構象，并逐步進行優化，尋找新型高活性、低毒藥物。

3.3 中藥活性成分分離技術的研究

一種技術的突破，往往可以極大地推進該領域的發展。尋找到方法簡單，操作方便，可定向分離出目標化合物的方法，是目前研究中藥活性成分的重要內容之一。為了找到防治疾病的活性成分(作用物質基礎),探明其作用機理,闡明中藥防治疾病的科學內涵,傳統的方法是首先建立與疾病相關的藥效評價模型或者公認的活性篩選體系,選用臨床基礎較好的中藥制劑。先用動物模型或者公認的活性篩選體系進行藥效活性的確認和評價;隨后進行活性部位的篩選,追蹤分離得到活性部位;再從活性部位中追蹤分離得到活性成分,測定它們的結構,確認它們的活性,探討它們的作用機理[11]。隨著科技的發展，在分離過程中除了使用一些常用的植物化學的提取技術和結構鑒定外，許多更加新型的精密準確的分離方法不斷出現，質譜、核磁新技術近年來取得了很大的應用。這些方法和技術，使很多結構復雜的微量成分也可獲得純品，并且能夠獲得其準確的化學結構，極大地豐富重要的來源[12]。

4 存在的問題與展望

4.1 對中藥創新藥物研究現存問題

4.1.1 傳統的中藥物質基礎研究存在的問題

傳統的中藥物質基礎研究一般先進行系統的化學成分分離，再進行生物活性或藥效作用篩選，明確有效成分。這種研究方法時間長、效率低，在化合物的分離上消耗大量的時間；化學成分研究不能與生物活性篩選密切結合，往往化學成分研究得比較清楚，但有效成分仍未闡明；化學成分研究結果僅以論文發表，不能很好的記錄研究結果，造成大量研究的重復。

4.1.2 新的研究思路和方法存在的不足

近 10 年來新出現的各種研究思路和方法，特別是一些從整體成分上研究中藥物質基礎的思路和方法，例如計算機虛擬技術，基于計算機虛擬篩選的中藥物質基礎研究雖然可以處理龐大的數據和整合利用海量的信息資源，一定程度上促進了中藥物質基礎的闡明，對于中藥復雜體系的研究來說有一定的啟示和幫助，但是所預測的結果還需要大量的生物實驗進行驗證[13]。

4.1.3 生物活性研究方法存在的問題

隨著生命科學的發展，很多疾病的分子機制得以闡明，基于這些機制的體外篩選方法或細胞系得以建立，特別是高通量篩選技術的推廣應用，大大提高了中藥活性成分的篩選速度，但隨之而來產生了過分重視或局限于體外篩選和計算機虛擬篩選的趨勢，沒有再從整體水平進一步證實其藥理作用，所得到的研究結果難以保證其有效性[14]。

4.1.4 中藥應用于臨床存在的問題

目前，我國對中藥活性成分的創新藥物研究有很大的前景，但是中藥創新藥物臨床試驗還存在很多不足如：我國臨床試驗機構對中藥活性成分創新藥物臨床試驗過程中的風險把控能力較弱等。

4.2 關于中藥活性成分創新藥物研究展望

4.2.1 對于臨床應用可通過我國藥物臨床試驗機構創新藥物試驗的現狀和存在問題,借鑒國際組織和發達國家有關法律法規,建立一套符合我國國情的藥物臨床試驗機構創新藥物風險管理評價體系,為降低創新藥物臨床研究可能出現的風險,提高我國創新藥物臨床研究質量提供多角度的科學依據[15～16]。

4.2.2 對于從中藥中創新藥物的研究，為了獲得高效低毒的創新藥物，可以天然活性物為先導合成一系列結構類似物進行構效關系研究等[17]。研究代表性常用中藥及其復方的藥效物質和作用機理對實現中藥現代化是至關重要的。

4.2.3 對中藥活性成分進行組方，目標是要進行理論創新和體系創新，建立自主創新的符合中醫藥特色的中藥復方藥物創新體系[18]，并推動與國際的互認，在此基礎上開發出中醫藥特色明顯、配伍科學合理、藥效成分基本清楚、機制基本明確、安全可控的復方中藥創新藥[19]，這不僅僅是醫藥界的福音，更是中華文化的一次偉大的復興。

5 結語

中藥活性成分研究是中藥現代研究的基礎。本文通過對中藥的存在意義，中藥活性分子的研究背景及其國內外進展，中藥創新藥物存在的弊端及其展望提出了中藥活性成分的創新藥物研究的必要性，及其對未來醫藥界中藥對世界的重要性，更加說明了中醫藥作為中國的國粹不可被歷史拋棄的絕對性。

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[5] Li X, Chen Y, Lai Y, et al. Sustainable Utilization of Traditional Chinese Medicine Resources: Systematic Evaluation on Different Production Modes[J].Evid Based Complement Alternat Med. 2015:218901. doi: 10.1155/2015/218901.

In recent years, more and more focus is put on the traditional Chinese medicine (TCM) innovative drug research. The research status of TCM at the domestic and the foreign are reviewed in this paper, combined with the development of TCM in China. The research direction of innovation TCM and the problems existed in Chinese traditional medicine are analyzed in the paper, and some suggestions are put forward on the development trend and direction of TCM to provide reference on the TCM innovative drugs in future.

Traditional Chinese medicine (TCM) innovation drugs; research direction of TCM; existence of the problem; development trend of TCM

R 285

A

1674-926X(2016)04-014-04

1.四川省食品藥品檢驗檢測院，四川 成都 610097；

2.成都中醫藥大學藥學院 中藥材標準化教育部重點實驗室 四川省中藥資源系統研究與開發利用重點實驗室——省部共建國家重點實驗室培育基地，四川 成都 611137

魏伯平，男，主管藥師，主要從事中藥質量控制與安全研究 Email:weiboping@gmail.com

李蕓霞，女，博士，研究員，博士生導師，主要從事中藥藥效物質基礎及其安全性評價研究Tel:028-61800231 Email:lyxcdutcm@126.com

2015-09-18

The innovative drugs research based on the effect of traditional Chinese medicine/WEI bo-ping1, ZHAO Meng-jie2, YUAN An2, GONG Xiao-hong2, LI Yan2, LI Yun-xia2//( 1.Sichuan Institute for Food and Drug Control, Chengdu 610097, Sichuan 2.School of Pharmacy, Chengdu University of Traditional Chinese Medicine; Key Laboratory of Standardization for Chinese Herbal Medicine, Ministry of Education; National Key Laboratory Breeding Base of Systematic Research, Development and Utilization of Chinese Medicine Resources, Chengdu 611137, Sichuan)