自然銅的研究進(jìn)展

蔣燕萍，甘彥雄，嚴(yán)鑫，周莉江，游宇

·綜述進(jìn)展·

自然銅的研究進(jìn)展

蔣燕萍，甘彥雄，嚴(yán)鑫，周莉江，游宇

自然銅始載于《開寶本草》，為我國常用礦物藥之一，為中醫(yī)骨傷科接骨要藥。本文綜述近些年來自然銅的炮制、藥理作用、臨床應(yīng)用等方面的研究，為自然銅進(jìn)一步深入研究以及臨床用藥提供依據(jù)。

自然銅；炮制；藥理作用；臨床應(yīng)用；研究進(jìn)展

礦物藥作為中藥三大來源之一，其數(shù)量較植物、動物藥少，但從醫(yī)療價(jià)值上來說，同樣十分重要?！侗静菥V目》中收載了161種礦物藥，《中國藥典》2015年版一部收載礦物藥 25 種。其中具有代表性的自然銅為硫化物類礦物黃鐵礦族黃鐵礦，主含二硫化鐵（FeS2），主產(chǎn)于四川、廣東、云南等地[1]。自然銅為中醫(yī)骨傷科接骨要藥，在中醫(yī)骨科方劑中有不可替代的地位。長期以來，對其研究多集中在炮制工藝、藥理作用等方面，近幾年來其研究有新的進(jìn)展，現(xiàn)將其綜述如下，為自然銅的進(jìn)一步深入研究和臨床用藥提供依據(jù)。

1 炮制研究

自然銅傳統(tǒng)炮制方法為火煅醋淬法，經(jīng)醋淬后，可增強(qiáng)散瘀止痛、續(xù)筋接骨作用，減少副作用，并使其質(zhì)地酥脆便于入藥[2]。

1.1 炮制工藝

《中國藥典》2015年版自然銅的炮制方法中未對煅制的溫度、時(shí)間、粒度、用醋濃度等明確規(guī)定。近年來不少科研工作者研究大多是采用正交試驗(yàn)法對這些參數(shù)進(jìn)行優(yōu)化。以疏松度、硬度、Fe2+含量、As含量為評價(jià)指標(biāo)，篩選煅制自然銅的最佳粒度、煅制溫度、程序升溫時(shí)間、用醋含酸量等[3]。學(xué)者借助生物浸出技術(shù)，開發(fā)新的自然銅炮制方法。微生物浸礦技術(shù)較普通的浸提方法對有效成分的富集更加完全。陳志寶[4]等采用氧化亞鐵硫桿菌浸出自然銅，當(dāng)?shù)V漿質(zhì)量分?jǐn)?shù)0.97%，pH1.82，溫度34.75℃，自然銅浸出率達(dá)82.04%。

目前自然銅炮制的具體參數(shù)仍沒有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，炮制工藝較為混亂?！吨袊幍洹?015年版中對自然銅僅有鑒別項(xiàng)，沒有含量測定項(xiàng)。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究不夠深入，導(dǎo)致不能有效的控制自然銅飲片的質(zhì)量，保證其臨床療效。

1.2 炮制原理

自然銅在不同溫度和不同時(shí)間煅制時(shí)，其化學(xué)成分及物相變化較大。醋淬自然銅相對于生品Mg、Ca、Cr、Mn、Fe、Co、Ni、Cu、Zn 9種被測元素的含量均有不同程度的增加，Pb、S等元素含量降低，在煅透的部位，Pb的含量不足生品的1/10[5]。水淬自然銅中Zn、Cu、Fe、Mn等金屬元素含量均高于凈自然銅和醋淬自然銅[6-7]。對自然銅生品以及煅品的差別進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)自然銅煅燒后黃鐵礦(FeS2)變?yōu)榇劈S鐵礦(Fe1-xS)，F(xiàn)eS2大部分在800℃時(shí)轉(zhuǎn)化為Fe7S8

[8-9]，煅品有Fe2Ο3生成。生品主要物相為FeS2，煅品出現(xiàn)了 Fe7S8、FeΟ(ΟH)、Fe2Ο3、Fe3Ο4等復(fù)雜物相。

2 藥理作用研究

2.1 促進(jìn)骨骼愈合作用

有學(xué)者采用多種動物模型研究自然銅“續(xù)筋接骨”的功效。自然銅0.6 g/kg灌胃橈骨骨折家兔，有利于骨膠原纖維合成和鈣、磷沉積的增加以及增強(qiáng)骨生物力學(xué)強(qiáng)度，具有促進(jìn)骨折早期愈合的作用[10]。另外能增加成骨細(xì)胞礦化期礦化結(jié)節(jié)的形成[11-12]。磁與自然銅合用能加快骨痂的生長，增加骨痂的橫截面積，提高骨痂的抗拉伸能力，促進(jìn)骨痂中總膠原的合成和鈣的沉積[13]。其含藥血清促進(jìn)體外培養(yǎng)成骨細(xì)胞內(nèi)cbfal、BMP-2以及IGF的表達(dá)，促進(jìn)骨的生成[14]。

2.2 對肺癌骨轉(zhuǎn)移的抑制作用

自然銅能縮小裸鼠肺癌骨轉(zhuǎn)移腫瘤體積，增加腫瘤細(xì)胞凋亡率，表明自然銅能夠抑制裸鼠肺癌骨轉(zhuǎn)移腫瘤的生長，而且副作用較帕米磷酸二鈉（抑制腫瘤轉(zhuǎn)移導(dǎo)致的骨破壞、緩解骨痛的代表藥物）少[15]。

2.3 抗真菌作用

自然銅對多種病原性真菌均有不同程度的抑制作用，尤其對石膏樣毛癬病，土曲霉菌等絲狀真菌作用較強(qiáng)，而且自然銅對豚鼠實(shí)驗(yàn)性體癬也有一定的治療效果。自然銅的抗真菌作用可能是Ni、As等物質(zhì)綜合作用的結(jié)果[16]。

自然銅的藥理作用研究多建立單一的動物模型及細(xì)胞模型進(jìn)行研究，缺乏與其體外化學(xué)成分之間相關(guān)性的研究，藥效物質(zhì)基礎(chǔ)不明確。自然銅在促進(jìn)骨折愈合作用機(jī)理方面，缺乏全面、深入的研究，有待進(jìn)一步研究。

3 臨床應(yīng)用研究

我國最早的醫(yī)方《五十二病方》記載含自然銅處方以來，廣泛應(yīng)用于中醫(yī)骨傷科臨床，一直至《辨證奇聞》共34部文獻(xiàn)中，治傷接骨方40首，其中含自然銅者21首[17]。陳馥罄等統(tǒng)計(jì)了34篇古代文獻(xiàn)，96篇現(xiàn)代文獻(xiàn)，治傷接骨方共275首，其中含有自然銅者達(dá)30%以上[18]?！吨嗅t(yī)方劑大辭典》“接骨”條目所用藥物172種，自然銅使用頻率位居第三（36.8%）[19]。這足以見得自然銅在中醫(yī)骨傷科中的地位是十分重要的。

自然銅常常與其他骨傷科類中藥配伍使用。含有自然銅的七厘軟膠囊可縮短骨折大鼠骨折愈合和軟組織損傷愈合時(shí)間[20]。含自然銅中藥駁骨煎劑提高骨折小鼠骨折組織45Ca和32P水平，提示自然銅可能具有提高骨折組織鈣、磷水平的作用[21]。另外對含自然銅的臨床常用的骨傷科中成藥，如愈骨膠囊、祛瘀接骨丸、傷科接骨片、骨折挫傷膠囊[22-25]等，進(jìn)行實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)其均具有良好的促進(jìn)骨骼愈合的作用；續(xù)斷接骨湯[26]等進(jìn)行臨床研究發(fā)現(xiàn)其療效突出。

4 展望

自然銅除其主要成分FeS2以外的成分含量較小，使用傳統(tǒng)方法提取自然銅成分甚微，影響對其血清、骨痂樣品的相關(guān)成分的研究。采用微生物浸礦技術(shù)有利于自然銅的成分的富集，使其提取化學(xué)信息更加完整，為研究其藥效物質(zhì)基礎(chǔ)和作用機(jī)制提供了可能。并且因ICP-MS法檢出限低、精密度高等特點(diǎn)，故較其他方法能更加準(zhǔn)確和全面的對自然銅樣品中的微量元素進(jìn)行測定，以確保實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的科學(xué)性。微生物浸礦技術(shù)與ICP-MS法聯(lián)用為研究自然銅的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)提供技術(shù)保障，充分整合分析自然銅體內(nèi)體外的化學(xué)信息，探索自然銅的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)。

骨折愈合是指骨折斷端間的組織修復(fù)反應(yīng)，即是有關(guān)骨折修復(fù)的各種細(xì)胞的增殖活動、有機(jī)基質(zhì)的形成和無機(jī)基質(zhì)的沉積[27]。骨形成過程受多種因素調(diào)控，其中骨生長因子起主要作用，如，骨形態(tài)發(fā)生蛋白(BMP)，成纖維細(xì)胞生長因子(FGF)，轉(zhuǎn)化生長因子-β(TGF-β)，血小板衍生生長因子(PDGF)，血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子(VEGF)和胰島素樣生長因子(IGF)等[28-29]。自然銅續(xù)筋接骨作用可能與其微量元素群調(diào)節(jié)骨折愈合相關(guān)生長因子表達(dá)有關(guān)。

[1] 高嬋,蔡寶昌,李偉東,等.中藥自然銅現(xiàn)代研究進(jìn)展[J].南京中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)2009,25(l):75.

[2] 王洪斌,肖杰明,蔡皓,等.自然銅煅制松脆原理研究[A].中華中醫(yī)藥學(xué)會中藥炮制分會2009年學(xué)術(shù)研討會論文集,2009.

[3] 高嬋,李偉東,李俊松,等.優(yōu)選自然銅炮制工藝[J].中華中醫(yī)藥學(xué)刊, 2009, 27(3): 492.

[4] 陳志寶,張爽,晏磊,等.氧化亞鐵硫桿菌浸出自然銅的條件優(yōu)化[J].中國實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志,2013,19(4):38.

[5] 張志杰,蔡寶昌,李偉東,等.自然銅不同炮制品礦相及化學(xué)成分的研究[J].中草藥,2005,36(6):834.

[6] 高嬋,李偉東,李俊松,等.自然銅炮制前后微量元素含量變化研究[J].中國中醫(yī)藥信息雜志,2009,16(2):47.

[7] 曾白林,朱云昌.自然銅不同炮制品中金屬元素的含量測定[J].基層中藥雜志,2001,15(2):29.

[8] 雷雨,李偉東,李俊松,等.自然銅炮制前后紅外光譜、X 射線衍射和熱重-差熱分析[J].中草藥,2011,42(2):275.

[9] 蔡皓,王洪斌,肖杰明,等.煅自然銅成分變化研究[J].中國藥房,2010,21(39):3678.

[10] 陸炳全,黃素碧,賀景國等.自然銅促進(jìn)骨折愈合實(shí)驗(yàn)研究[J].中外健康文摘.醫(yī)藥月刊,2006,3(9):76.

[11] 馮偉,傅文,朱雅萍,等.接骨中藥對培養(yǎng)成骨細(xì)胞增殖、分化和礦化功能的影響 [J].浙江中醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào),2004,28(2):65.

[12] 馮偉,傅文或,張明,等.上海第二醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)[J].浙江中醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào), 2004, 24(7): 542.

[13] 徐愛賢,高學(xué)媛.磁與自然銅促進(jìn)骨折愈合的實(shí)驗(yàn)研究[J].山東中醫(yī)雜志, 2008 , 27(8): 558.

[14] 馮偉,傅文彧,魏義勇,等.單味中藥對成骨相關(guān)基因表達(dá)的影響[J].中醫(yī)正骨,2004,16(3):6.

[15] 袁拯忠,曹照文,林思思,等.自然銅、鹿銜草對裸鼠肺癌骨轉(zhuǎn)移的抑制作用[J].中華中醫(yī)藥學(xué)刊,2012,30(12):2723.

[16] 關(guān)洪全.自然銅抗真菌活性的實(shí)驗(yàn)研究[J].中藥藥理與臨床,1994,10(6):20.

[17] 韋以宗.中國骨科技木史.上海;上?？萍汲霭嫔?1983:300.

[18] 陳馥馨,高曉山.按骨丹文獻(xiàn)研究275方劑的方藥分析[J].河南中醫(yī). 1981;(4):44.

[19] 高飛.《中醫(yī)方劑大辭典》接骨方用藥特點(diǎn)[J].山東中醫(yī)雜志,1998,17(3):10.

[20] 孫明江,楊光,代龍,等.接骨七厘軟膠囊對骨折愈合的實(shí)驗(yàn)研究[J].世界中醫(yī)藥,2012,7(2):171.

[21] 何贊厚,劉慶思.中藥駁骨煎劑對骨折小鼠45Ca和32P水平的影響[J].廣州中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào),1998,15(4):278.

[22] 王琴,邢茂,易美彤,等.愈骨膠囊鎮(zhèn)痛和抗炎活性的實(shí)驗(yàn)研究[J].中國藥房,2011,22(27):2506.

[23] 孫權(quán),汪洋,劉凌鋒,等.祛瘀接骨丸對兔脛骨骨折愈合過程中生化指標(biāo)的影響[J].中國中醫(yī)急癥,2014,23(12):2205-2206, 2215.

[24] 翁春輝,賴曉宇,詹春華,等.傷科接骨片對兔下頜骨缺損修復(fù)中骨保護(hù)素及配體基因表達(dá)的影響[J].中國中西醫(yī)結(jié)合雜志,2013,33(1):109.

[25] 國家藥典委員會.中華人民共和國藥典.臨床用藥須知.2010年版[S].北京：人民衛(wèi)生出版社，2010: 795.

[26] 鄒方亮,董建華,王鈞芹,等.中藥續(xù)斷接骨湯對自體骨髓移植治療骨不連的影響[J].中國中醫(yī)骨傷科雜志,2014,22(10):209.

[27] 趙廣民,劉強(qiáng).骨折愈合中轉(zhuǎn)移生長因子β與骨形成的關(guān)系[J].山西醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào), 2000, 31(1): 89.

[28] 石長貴,蔡筑韻,鮑哲明,等.骨生長因子促進(jìn)骨折愈合研究進(jìn)展[J].國際骨科學(xué)雜志, 2010,31(3):184.

[29] 王文棟,張瑾.利用生長因子促進(jìn)骨折愈合的研究進(jìn)展[J].中國醫(yī)藥刊,2007,9(5):371.

（責(zé)任編輯：胡慧玲）

Progress of study on Pyritum /

JIANG Yan-ping, GAN Yan-xiong, YAN Xin, ZHOU Li-jiang, YOU Yu//(School of Pharmacy, Chengdu University of Traditional Chinese Medicine; National Key Laboratory Breeding Base of Systematic Research, Development and Utilization of Chinese Medicine Resources, Chengdu 611137, Sichuan)

Pyritum was firstly recorded in Kai Bao Ben Cao. As one of the commonly used mineral medicines in China, it is very important for traumatology of Traditional Chinese medicine. For the further development and to provide basis for clinical application, this article reviews the processing, pharmacological effect, clinical application of Pyritum in recent years.

Pyritum; processing; pharmacological effect; clinical application; study progress

R 282

A

1674-926X(2016)04-016-03

成都中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院 中藥資源系統(tǒng)研究與開發(fā)利用省部共建國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室培育基地，四川 成都 611137

蔣燕萍（1990-），碩士研究生，主要從事中藥新制劑、新工藝和新技術(shù)研究

Email: jiangyanping0603@126.com

游宇，女，碩士，講師，主要從事中藥新制劑、新工藝和新技術(shù)研究

Tel:13980590846 Email: 415416295@qq.com

2015-07-24