結核病患兒初次抗結核治療致肝損害的臨床分析

任紅梅, 楊雪, 吳穎, 李迎春, 田菲菲, 王影

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臨床研究

結核病患兒初次抗結核治療致肝損害的臨床分析

任紅梅, 楊雪, 吳穎, 李迎春, 田菲菲, 王影

目的 探討初治結核病兒童應用抗結核藥物出現肝功能異常的易發因素及治療方法。方法 2008年3月至2014年5月在沈陽市胸科醫院收治住院的初治結核病患兒中，應用異煙肼、利福平、吡嗪酰胺抗結核治療后2周至3個月內出現肝損害36例。14例(38.89%)患兒有誘發肝損害的高危因素，其中患兒同時應用其他類藥物12例，輕度營養不良1例，丙肝病毒攜帶者1例。分析36例臨床資料，總結其臨床特點、治療方案、治療轉歸。結果 36例結核病患兒，接受抗結核初治治療方案后，均出現不同程度肝損害(急性肝炎型23例、急性瘀疸型5例、混合型8例)。予調整個體化抗結核治療方案，停用可能致肝損害藥物(阿奇霉素、紅霉素、解熱鎮痛藥、頭孢類抗生素等)后，36例患兒均完成結核病治療療程，治愈結核病。結論 誘發兒童肝損害的初治結核藥物中以利福平、吡嗪酰胺為首。聯合應用其他類藥物治療或伴營養不良、肝原有疾病等，會增加結核藥致肝損害的風險。停用可能致肝損害藥物，針對肝損害不同程度，予保肝治療，選用異煙肼、利福噴丁、乙胺丁醇、鏈霉素等抗結核藥物，予個體化抗結核治療方案，以達到減輕患兒疾病痛苦，縮短療程，治愈的目的。

結核?。?肝損害； 利福平； 吡嗪酰胺； 兒童

中國是全球結核病流行嚴重的國家之一，隨著中國新生兒卡介苗接種的普及，兒童肺結核及肺外結核發病率均呈下降趨勢。2000年全國第四次結核病流行病學抽樣調查顯示，0～14歲兒童結核菌感染率為9.2%，兒童活動性肺結核患病率為91.8/10萬[1]。及時發現及治愈結核病，是醫務人員的責任。結核病治療要求合理化療并規范使用抗結核藥物。結核病治療時間長，藥物不良反應大，是臨床醫生要注意的問題。本研究討論的是結核藥不良反應中的肝損害問題。有證據顯示，抗結核藥誘發肝損害占藥物性肝損害的14.5%[2-3]?？菇Y核藥聯合應用其他藥物導致肝損害發生率達15%～30%[4]。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2008年3月至2014年5月沈陽市胸科醫院收治住院的初治結核病患兒36例，其中男21例，女15例；年齡2～14歲，平均(8.6±3.5)歲；原發綜合征11例，結核性胸膜炎5例，支氣管淋巴結核7例，頸淋巴結核9例，結核性腹膜炎2例，骨結核1例，結核性腦膜炎1例；因發熱同時應用解熱鎮痛藥 5例；合并支原體肺炎應用阿奇霉素或紅霉素類藥4例；合并一般致病菌感染，應用頭孢類抗生素1例；聯合應用中成藥治療上呼吸道感染2例；輕度營養不良1例；丙肝病毒攜帶者1例。31例(86.11%)患兒有肝損害臨床癥狀，部分患兒可查到皮疹、黃疸、肝區痛等體征。8例(22.22%)患兒經保肝治療，肝功能恢復正常后抗結核治療，再次出現肝功能異常。

1.2 診斷標準 參照《臨床結核病學》中結核病的診斷標準[5]。

1.3 納入標準 (1)符合結核病的診斷標準；(2)年齡2～14歲；(3)抗結核治療前肝功能、血常規、免疫球蛋IgE檢查正常，腎功能及尿常規未見異常；(4)抗結核治療強化期應用異煙肼、利福平、吡嗪酰胺3個月；(5)接受抗結核治療后2周至3個月內出現肝損害；(6)患兒家屬知情同意。

1.4 排除標準 (1)有心臟、腎臟等其他器官疾病者；(2)病毒性肝炎、肝占位等其他病因所致肝臟疾病者。

1.5 藥物性肝病診斷標準 用藥后1～4周內出現肝損害表現,少數者潛伏期可更長；初發癥狀可有發熱、皮疹、瘙癢等；末梢血白細胞分類嗜酸性粒細胞>6%；具有肝內膽汁淤積或肝實質細胞損害的病理和臨床征象；巨噬細胞或淋巴母細胞轉化試驗陽性；各種病毒性肝炎的血清學標志物均陰性；偶然再次給予相同藥物后又發生肝損害。具有上述第1項，再加上后幾項中的任何2項，即快速診斷為藥物性肝病[6]。

2 結果

2.1 臨床特點 無臨床癥狀5例(13.89%)；乏力、納差、體質量不增或下降31例(86.11%)；伴食欲不振、惡心、嘔吐、右上腹部脹滿感者23例(63.89%)；伴發熱者3例(8.33%)；伴皮膚瘙癢及抓痕者4例(11.11%)；伴皮疹5例(13.89%)；伴鞏膜、皮膚黃染2例(5.56%)；伴肝區壓痛5例(13.89%)。

2.2 實驗室檢查 (1)肝功能測定：丙氨酸氨基轉移酶(alanine aminotransferase，ALT)升高(50～1 336 U/L，參考值7～40 U/L) 34例(94.44%)；天門冬氨酸氨基轉移酶(aspartate aminotransferase，AST)升高(46～1 134 U/L，參考值13～35 U/L)31例(86.11%)；總膽紅素(total bilirubin，TBIL)(23.46～62.38 μmol/L，參考值3.42～20.52 μmol/L)、直接膽紅素(direct bilirubin，DBIL)(8.62～36.43 μmol/L，參考值0～6.84 μmol/L)、間接膽紅素(indirect bilirubin，IBIL)(14.36～26.76 μmol/L，參考值1.72～10.28 μmol/L)升高24例(66.68%)；總蛋白、白蛋白下降8例(22.22%)；上述檢查可同時伴有谷氨酰胺轉移酶、堿性磷酸酶升高。(2)血常規：嗜酸性粒細胞百分比升高11例(30.56%)；單核細胞百分比升高3例(8.33%)；堿性粒細胞百分比升高6例(16.67%)。免疫球蛋白IgE升高4例(11.11%)。

2.3 彩超檢查 肝大2例(5.55%)，脾大2例(5.55%)。

2.4 治療轉歸 36例患兒中，13例(36.11%)無臨床癥狀或癥狀輕微，肝功能ALT<100 U/L，AST<100 U/L，TBIL<30.0 μmol/L及DBIL<10.0 μmol/L升高不明顯，其他化驗指標正常。繼續原方案治療，1周后復查肝功能，4例(11.11%)恢復正常，9例(25.00%)肝損害加重，停利福平，予保肝治療2～3周，待肝功能正常后，利福噴丁代替利福平繼續抗結核治療。未出現肝功能異常。

16例(44.44%)臨床癥狀較明顯(惡心、嘔吐、腹痛、腹脹、皮膚瘙癢等)，肝功能ALT>100 U/L，AST>100 U/L，TBIL>30 μmol/L及DBIL>10 μmol/L[其中2例(5.56%)肝功能僅膽紅素升高]。停一切抗結核藥，予保肝、降膽紅素等治療3周，肝功能恢復正常。予異煙肼、利福噴丁、吡嗪酰胺抗結核治療，1周后6例(16.67%)再次出現肝功能異常。對該6例停吡嗪酰胺，繼續保肝治療后，肝功能好轉。酌情予鏈霉素或乙胺丁醇替代吡嗪酰胺，未再出現肝損害。

7例(19.44%)有發熱、皮疹、肝區痛、肝大、脾大癥狀，ALT>160 U/L，AST>140 U/L，TBIL>35 μmol/L及DBIL>16 μmol/L，伴或不伴血常規嗜酸性粒細胞百分比升高、單核細胞百分比升高、嗜堿性粒細胞百分比升高，免疫球蛋白IgE升高。?？菇Y核藥，經治療1～2個月，患兒癥狀好轉，皮疹消退，肝功能化驗指標正常。予異煙肼、吡嗪酰胺、乙胺丁醇和(或)鏈霉素抗結核治療。其中2例再次出現過敏反應及肝功能異常，經停藥、保肝、抗過敏治療后，病情好轉，確定吡嗪酰胺致肝功能異常，予利福噴丁抗結核治療。另5例，未再出現過敏反應者，考慮利福平過敏致肝功能異常。

上述治療同時，停用其他可能致肝損害藥物(阿奇霉素、紅霉素、解熱鎮痛藥、頭孢類抗生素等)。1例營養狀態較差患兒，配合適當營養支持治療，肝功能恢復較快。1例丙肝病毒攜帶患兒，經調整抗結核方案后，密切監測肝功能，未再出現肝損害。36例患兒均完成抗結核療程。

3 討論

兒童是結核菌的易感者，感染結核菌后有6%～8%在5～15年內發展為活動性肺結核病[1]?？菇Y核治療中，臨床醫生需要解決很多問題。藥物性肝損害就是其中之一。據國內資料報道，抗結核藥物肝損害發生率有上升趨勢[7]，已排到藥物性肝損害的第一位[8-9]。大部分肝損害缺乏特意的臨床表現(無癥狀或癥狀較輕)。兒童作為結核病患者中的特殊群體，具有年齡小，表達不清，不完全配合等特點，易被家長忽視，致病情加重，延誤治療。重視結核藥的不良反應，及時發現，予合理治療，可防止結核病治療療程延長，減輕患兒痛苦。

初治抗結核藥物的肝損害：(1)異煙肼的肝毒性：異煙肼可引起轉氨酶升高，少數可出現黃疸，嚴重者可出現肝小葉壞死。其對肝的損害是由個體特異性引起異煙肼毒性代謝產物集聚所致[10]。其肝損害與年齡有關，兒童明顯少于成人，但在劑量>10 mg/(kg·d)時有所增加[11]。本研究36例患兒無異煙肼誘發肝損害表現。(2)利福平的肝毒性：利福平可引起轉氨酶升高，黃疸、肝大等。其肝功能異常發生率為2%～10%。其引發黃疸比例高于其他抗結核藥合計引發黃疸比例的10倍[12-13]。與異煙肼合用，其肝毒性可達35%[14]。本研究24例患兒聯合應用異煙肼和利福平后出現肝損害。(3)利福噴丁的肝毒性：利福噴丁抗菌強度為利福平的7倍，肝毒性占利福平的1/6。主要用于治療成人結核病。兒科臨床使用經驗不足[1]。本研究因病情需要，應用利福噴丁，但未出現肝損害病例。(4)吡嗪酰胺的肝毒性：吡嗪酰胺長期、大量使用可發生嚴重的肝損害，出現轉氨酶升高，黃疸甚至肝壞死。吡嗪酰胺可增加異煙肼的肝毒性。與利福平聯合是肝損害的高發組合[15]。本研究8例應用吡嗪酰胺后出現肝損害。(5)乙胺丁醇誘發肝功能異常發生率很低[12]，本研究36例患兒，未發現乙胺丁醇所致肝損害病例。(6)藥物過敏致肝損害：亦稱為免疫相關的肝損害，是藥物或代謝產物經過機體的加工后，形成新的抗原，導致機體發生過敏反應[12-16]。其發生與用藥劑量和療程無關，僅發生于特殊人體。除肝功能異常外，可有發熱、皮疹、關節痛等表現。可伴血常規嗜酸性粒細胞百分比升高、單核細胞百分比升高、堿性粒細胞百分比升高?？砂槊庖咔虻鞍譏gE升高等。本研究中吡嗪酰胺過敏致肝損害2例，利福平過敏致肝損害5例。

急性肝損害分類及治療方案：肝損害依據持續時間長短分為兩類，<3個月為急性肝損害(本研究36例)，≥3個月為慢性肝損害(本研究無慢性肝損害)。急性肝損害依據臨床表現及肝功能異常結果分為3型：(1)急性肝炎型：臨床癥狀從無癥狀至惡心、嘔吐、腹脹、腹痛、消瘦、乏力等。轉氨酶升高、伴或不伴膽紅素升高?？捎懈螀^壓痛、肝大等表現。病理以肝實質損害為主。本研究23例(63.89%)屬本型。(2)急性瘀疸型：輕者表現為鞏膜輕度黃疸、皮膚瘙癢。重者可伴發熱，周身黃疸、皮膚瘙癢等。食欲不振較明顯，但惡心、嘔吐等消化道癥狀較輕[17]。病理以膽汁淤積為主。本研究5例(13.89%)屬本型。(3)混合型：即肝炎性和瘀疸型肝損害同時存在。本研究中8例(22.22%)屬本型。

針對不同肝損害類型及肝臟受損輕重程度，予選用不同種類保肝藥物。肝炎型予保護肝細胞及降酶為主，予還原型谷胱甘肽、水飛薊賓、多烯磷脂酰膽堿、維生素等。轉氨酶升高較明顯者，可配合甘利欣、異甘草酸鎂、聯苯雙酯滴丸、雙環醇、硫普羅寧等降轉氨酶治療。瘀疸型可予熊去氧膽酸等。嚴重發生肝損害者，則應需行血率治療(但本討論組中無血率治療患兒)。注：①大量維生素C與還原型谷胱甘肽聯合使用，有輔助還原型谷胱甘肽解毒作用。②根據病情需要合理選擇1～3種保肝藥物，過量使用保肝藥意義不大，甚至有加重肝損傷風險。

綜上所示，利福平、吡嗪酰胺是誘發兒童肝損害的主要一線抗結核藥。異煙肼、利福噴丁、乙胺丁醇誘發肝損害發生比率相對較低，在本研究中則未出現肝損害。對原有肝基礎疾病患兒，應慎用利福平、吡嗪酰胺，可選用其他抗結核藥物(異煙肼、利福噴丁、乙胺丁醇、鏈霉素等)，予個體化抗結核治療方案。而接受初治抗結核方案，即應用異煙肼、利福平、吡嗪酰胺患兒，需避免聯合應用其他可致肝損害藥物，以減少藥物性肝損害的發生。藥物性肝損害可出現一過性轉氨酶升高、急慢性肝炎、脂肪肝、肝硬化、肝功能衰竭等不同表現[18-19]。大部分病例經治療1周至3個月，可恢復正常，愈后良好。再用藥時，應避免使用可以引起肝損害或可能致過敏反應的藥物。患兒服用抗結核藥物后，應密切觀察臨床癥狀，囑定期復查肝功能。早期發現肝損害,及時治療，防止患兒發生不可逆損傷,使結核病患兒早日康復?？菇Y核治療同時，應注意預防性應用保肝藥，可清除毒性產物對肝細胞的侵害，抑制藥物致肝細胞的變態反應，降低肝損害的發生率，但不影響抗結核藥物療效[20]。

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(本文編輯：劉穎)

Clinical analysis of the liver damage caused by first-time anti-tuberculosis treatment for children with tuberculosis

RENHongmei，YANGXue，WUYing，LIYingchun，TIANFeifei，WANGYing.

ShenyangChestHospital,Shenyang110044,China.

Objective To investigate the risk factors and treatment methods of liver dysfunction due to taking anti-tuberculosis for the first time in children with tuberculosis.Methods In the children who was admitted to Shenyang Chest Hospital from March of 2008 to May of 2014 and received first-time treatment for tuberculosis(TB) with isoniazid,rifampicin and pyrazinamide,36 developed liver damage within 2 weeks to 3 months of treatment.Fourteen children(38.89%) had the risk factors,among whom 12 children took other drugs at the same time,one had mild malnutrition and one was hepatitis C Virus carrier.The clinical data of the 36 cases were analyzed to summarize the clinical features,treatment protocol and prognosis.Results All the 36 TB children developed liver damage of different degrees after first-time treatment(23 were acute hepatitis type,5 acute cholestasis type,8 mixed type).After the treatment protocol was adjusted and the drugs that might cause liver damage were stopped(azithromycin,erythromycin,analgesics and antipyretics,cephalosporin,etc.),the 36 children completed the treatment course and were cured.Conclusion Rifampicin and pyrazinamide are the main drugs that induce liver damage in children receiving treatment for the first time.It may increase the risk of liver damage to use other drugs or if the children have malnutrition or have been with liver diseases before.The drugs should be stopped and give liver-protection treatment for different degrees of damage.Isoniazid,rifapentine,ethambutol and streptomycin can be used in the individualized anti-TB treatment to relieve the patients′ pain and shorten treatment course,in order to cure the disease.

Tuberculosis; Liver damage; Rifampicin; Pyrazinamide; Child

110044沈陽,沈陽市胸科醫院結核四病房(任紅梅,楊雪,吳穎,李迎春,田菲菲);100029北京,中日友好醫院中醫消化科(王影)

任紅梅(1982-),女,主治醫師。研究方向:小兒結核病的診治

王影,E-mail:wywg2407@163.com

10.3969/j.issn.1674-3865.2016.05.015

R529.9

A

1674-3865(2016)05-0505-04

2016-03-20)