腦白質(zhì)疏松危險(xiǎn)因素的研究進(jìn)展

魏　森　高　遠(yuǎn)　許予明　孫石磊(通訊作者)

鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院　鄭州　450052

腦白質(zhì)疏松危險(xiǎn)因素的研究進(jìn)展

魏森高遠(yuǎn)許予明孫石磊(通訊作者)

鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院鄭州450052

【關(guān)鍵詞】白質(zhì)疏松；危險(xiǎn)因素

腦白質(zhì)疏松(leukoaraiosis，LA)，又稱白質(zhì)高信號(whitematterhyperintensity，WMH)，白質(zhì)腦病或白質(zhì)疾病等，由Hachinski等[1]在1986年首次提出。隨著磁共振的發(fā)展，WMH逐漸成為眾多研究中LA的代名詞。LA在頭顱CT上主要是指側(cè)腦室旁的低密度灶，在腦MRI上表現(xiàn)為T1序列上低信號，T2和T2FLAIR序列的高信號[2]。盡管越來越多的研究致力于探究LA的病因，但其具體發(fā)病機(jī)制并未研究清楚[3-6]。但LA帶來的負(fù)面影響逐漸被重視，可加重認(rèn)知功能的損害，增加卒中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)和影響卒中預(yù)后等[7-9]。因此，LA的危險(xiǎn)因素，尤其是可調(diào)控的危險(xiǎn)因素，越來越受到大家的關(guān)注。本文將常見危險(xiǎn)因素近期的研究進(jìn)展作一綜述。

1年齡

無論是基于正常人群，還是特殊人群包括阿爾茨海默病人群、帕金森病人群、糖尿病人群、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎人群、卒中人群等的研究表明，年齡都被得出是LA的較強(qiáng)的危險(xiǎn)因素[3-5，10-15]。隨著年齡的增加，腦小血管逐漸發(fā)生一系列的變化，包括腦小靜脈的減少或膠原變性、腦小動(dòng)脈的迂曲變形、腦血流量的減少等[16-19]。這一系列的年齡相關(guān)的小血管變性可能促進(jìn)了LA的形成。

2高血壓

Van等在健康老年人群中發(fā)現(xiàn)高血壓史LA嚴(yán)重程度的一個(gè)強(qiáng)烈預(yù)測因素[20]。由于高血壓的可調(diào)控性，血壓后來在LA方面受到越來越多的關(guān)注。在隨后的一系列大型或小型研究中均證實(shí)，高血壓是LA嚴(yán)重程度的危險(xiǎn)因素[3-5，10-15]。高血壓通過一系列復(fù)雜的機(jī)制導(dǎo)致顱內(nèi)小血管變性，降低腦白質(zhì)的血流灌注，從而導(dǎo)致LA的發(fā)生和進(jìn)展[21]。在一項(xiàng)前瞻性研究中發(fā)現(xiàn)，通過降低血壓可以減少LA的進(jìn)展[22]。隨后對1 300余例高血壓合并LA患者隨訪 4a，發(fā)現(xiàn)接受降壓治療者較未治療者的LA進(jìn)展延緩慢[23]。高血壓無疑是LA的一個(gè)可調(diào)控的危險(xiǎn)因素。

32型糖尿病

眾所周知，2型糖尿病是一種慢性疾病，既可以引起大血管病變，也可以引起小血管病變。白質(zhì)疏松作為腦小血管病的一種，自然而然地被認(rèn)為與糖尿病有關(guān)。然而，Van等[20]在2006年對2型糖尿病與LA的關(guān)系作了一系統(tǒng)綜述，綜合既往研究發(fā)現(xiàn)糖尿病與LA關(guān)系仍存在爭議。隨后一系列關(guān)于糖尿病與LA嚴(yán)重程度關(guān)系的研究仍在進(jìn)行。Del等[24]于近期再次更新了2型糖尿病與LA關(guān)系的系統(tǒng)綜述，雖然得出了與Van等一樣的結(jié)論，但更傾向于2型糖尿病是LA的危險(xiǎn)因素。隨后Cloonan等[15]通過對809例急性缺血性卒中患者的基線資料進(jìn)行分析后發(fā)現(xiàn)，糖化血紅蛋白與LA呈明顯的負(fù)相關(guān)關(guān)系，認(rèn)為糖化血紅蛋白通過損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞促使LA的形成。越來越多的證據(jù)表明，2型糖尿病與LA明顯相關(guān)，而糖化血紅蛋白作為反應(yīng)血糖控制情況的一個(gè)穩(wěn)定指標(biāo)，在LA方面將會(huì)受到越來越多的關(guān)注。

4同型半胱氨酸

同型半胱氨酸是人體必需氨基酸之一的蛋氨酸在人體內(nèi)代謝的中間產(chǎn)物，是一種血管損傷性氨基酸。高同型半胱氨酸血癥可以通過氧化應(yīng)激、動(dòng)脈粥樣硬化、增加血液的凝固性、過度激活炎性反應(yīng)通路等過程促使血管內(nèi)皮功能障礙，從而促使和增加LA的形成[25-26]。Wright等[4]和Vermeer等[5]在大型研究中發(fā)現(xiàn)，高同型半胱胺酸血癥與LA的嚴(yán)重程度相關(guān)。Seshadr等[27]隨后進(jìn)行了驗(yàn)證，但卻未得到陽性結(jié)果。然而近期的研究越來越支持高同型半胱氨酸血癥與白質(zhì)疏松的嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)[15]。關(guān)于同型半胱氨酸與LA的關(guān)系有待高質(zhì)量的前瞻性研究進(jìn)行驗(yàn)證。

5尿酸

尿酸作為嘌呤核苷酸代謝的終產(chǎn)物，越來越多地被受到關(guān)注。研究表明，尿酸可以通過氧化應(yīng)激、動(dòng)脈粥樣硬化等過程影響血管內(nèi)皮細(xì)胞功能，從而導(dǎo)致腦組織缺血損傷[28]。Schretlen等[29]發(fā)現(xiàn)輕度尿酸增高就可以引起LA體積的明顯增加，尤其是在老年人群中[30]。隨后Shih等[30]證實(shí)在男性人群中，高尿酸與深部LA的嚴(yán)重程度正相關(guān)。近期一項(xiàng)多中心研究表明，在急性腔隙性梗死患者中，血尿酸水平的升高可以增加LA的體積[31]。關(guān)于尿酸與LA需要大樣本的人群或前瞻性研究進(jìn)行驗(yàn)證。

6膽紅素

膽紅素是血紅素分解代謝的代謝終產(chǎn)物。血紅素在血紅素加氧酶和膽綠素還原酶的共同作用下形成膽綠素，經(jīng)過進(jìn)一步代謝形成膽紅素。既往研究表明，膽紅素是一種強(qiáng)有力的抗氧化劑和細(xì)胞保護(hù)劑，所以膽紅素水平可以促進(jìn)心血管疾病的發(fā)展[32]。基于上述原理，Byoung等通過對1 005例韓國健康人群的血膽紅素與LA嚴(yán)重程度關(guān)系的分析后發(fā)現(xiàn)，在健康女性人群中，即使校正過常見的腦血管疾病危險(xiǎn)因素后，總膽紅素水平與LA的嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)[33]。目前較少研究涉及膽紅素與LA的關(guān)系，更沒有前瞻性研究，因此膽紅素需要更多的研究來驗(yàn)證。

7促甲狀腺激素

中樞神經(jīng)系統(tǒng)組織，尤其是少突膠質(zhì)細(xì)胞，在胚胎分化，維持和髓鞘形成的過程中與甲狀腺激素的水平密切相關(guān)，既往研究表明亞臨床甲狀腺功能障礙是急性缺血性卒中預(yù)后不良的一個(gè)危險(xiǎn)因素[34]。因此，促甲狀腺激素水平的變化可能會(huì)參與LA的形成。Schweizer等[35]對183例急性缺血性卒中患者促甲狀腺激素水平與LA嚴(yán)重程度的關(guān)系分析后表明，正常促甲狀腺激素水平組LA明顯比促甲狀腺激素水平異常組嚴(yán)重[36]。甲狀腺功能障礙是否與LA嚴(yán)重程度相關(guān)尚需進(jìn)一步的研究來確認(rèn)。

8其他危險(xiǎn)因素

除了年齡、高血壓、2型糖尿病、同型半胱氨酸、尿酸、膽紅素、促甲狀腺激素等危險(xiǎn)因素外，有研究表明性別和吸煙與LA的嚴(yán)重程度相關(guān)[37]，但近期研究均未得出類似結(jié)論[14-15]。

綜上所述，目前年齡和高血壓是眾多研究公認(rèn)的LA的危險(xiǎn)因素，2型糖尿病和同型半胱氨酸越來越得到大家的公認(rèn)，尿酸、膽紅素、促甲狀腺激素、性別、吸煙等仍在爭議中。尚需要大規(guī)模、合理設(shè)計(jì)的臨床和基礎(chǔ)研究進(jìn)一步探討相關(guān)的領(lǐng)域，為LA的預(yù)防和治療提供依據(jù)和支持。

9參考文獻(xiàn)

[1]HachinskiVC，PotterP，MerskeyH.Leuko-araiosis[J].ArchNeurol，1987，44(1)：21-23.

[2]ValdesHernandezMC，PiperRJ，BastinME，etal.Morphologic，distributional，volumetric，andintensitycharacterizationofperiventricularhyperintensities[J].AJNRAmJNeuroradiol，2014，35(1)：55-62.

[3]vanSwietenJC，GeyskesGG，DerixMM，etal.Hypertensionintheelderlyisassociatedwithwhitematterlesionsandcognitivedecline[J].AnnNeurol，1991，30(6)：825-830.

[4]WrightCB，PaikMC，BrownTR，etal.Totalhomocysteineisassociatedwithwhitematterhyperintensityvolume：Thenorthernmanhattanstudy[J].Stroke，2005，36(6)：1 207-1 211.

[5]VermeerSE，vanDijkEJ，KoudstaalPJ，etal.Homocysteine，silentbraininfarcts，andwhitematterlesions：Therotterdamscanstudy[J].AnnNeurol，2002，51(3)：285-289.

[6]Erten-LyonsD，WoltjerR，KayeJ，etal.Neuropathologicbasisofwhitematterhyperintensityaccumulationwithadvancedage[J].Neurology，2013，81(11)：977-983.

[7]VermeerSE，PrinsND，denHeijerT，etal.Silentbraininfarctsandtheriskofdementiaandcognitivedecline[J].NEnglJMed，2003，348(13)：1 215-1 222.

[8]AyH，ArsavaEM，RosandJ，etal.Severityofleukoaraiosisandsusceptibilitytoinfarctgrowthinacutestroke[J].Stroke，2008，39(5)：1 409-1 413.

[9]ArsavaEM，RahmanR，RosandJ，etal.Severityofleukoaraiosiscorrelateswithclinicaloutcomeafterischemicstroke[J].Neurology，2009，72(16)：1 403-1 410.

[10]HogervorstE，RibeiroHM，MolyneuxA，etal.Plasmahomocysteinelevels，cerebrovascularriskfactors，andcerebralwhitematterchanges(leukoaraiosis)inpatientswithalzheimerdisease[J].ArchNeurol，2002，59(5)：787-793.

[11]SlawekJ，RoszmannA，RobowskiP，etal.Theimpactofmriwhitematterhyperintensitiesondementiainparkinson'sdiseaseinrelationtothehomocysteinelevelandothervascularriskfactors[J].Neuro-degenerDis，2013，12(1)：1-12.

[12]ShimomuraT，AnanF，UmenoY，etal.Hyperhomocysteinaemiaisasignificantriskfactorforwhitematterlesionsinjapanesetype2diabeticpatients[J].EurJNeurol，2008，15(3)：289-294.

[13]AnanF，MasakiT，TatsukawaH，etal.Theroleofhomocysteineasasignificantriskfactorforwhitematterlesionsinjapanesewomenwithrheumatoidarthritis[J].Metabolism，2009，58(1)：69-73.

[14]ChouPS，ChenCH，WuMN，etal.Determinantsofcerebralwhitematterchangesinpatientswithstroke[J].InternMedJ，2015，45(4)：390-395.

[15]CloonanL，F(xiàn)itzpatrickKM，KanakisAS，etal.Metabolicdeterminantsofwhitematterhyperintensityburdeninpatientswithischemicstroke[J].Atherosclerosis，2015，240(1)：149-153.

[16]BrownWR，ThoreCR.Review：Cerebralmicrovascularpathologyinageingandneurodegeneration[J].NeuropatholApplNeurobiol，2011，37(1)：56-74.

[17]MoodyDM，BrownWR，ChallaVR，etal.Periventricularvenouscollagenosis：Associationwithleukoaraiosis[J].Radiology，1995，194(2)：469-476.

[18]BrownWR，MoodyDM，ChallaVR，etal.Venouscollagenosisandarteriolartortuosityinleukoaraiosis[J].JNeurolSci，2002，203(204)：159-163.

[19]BuijsPC，Krabbe-HartkampMJ，BakkerCJ，etal.Effectofageoncerebralbloodflow：Measurementwithungatedtwo-dimensionalphase-contrastmrangiographyin250adults[J].Radiology，1998，209(3)：667-674.

[20]vanHartenB，deLeeuwFE，WeinsteinHC，etal.Brainimaginginpatientswithdiabetes：Asystematicreview[J].DiabetesCare，2006，29(11)：2 539-2 548.

[21]NobiliF，RodriguezG，MarencoS，etal.Regionalcerebralbloodflowinchronichypertension.Acorrelativestudy[J].Stroke，1993，24(8)：1 148-1 153.

[22]FirbankMJ，WisemanRM，BurtonEJ，etal.Brainatrophyandwhitematterhyperintensitychangeinolderadultsandrelationshiptobloodpressure.Brainatrophy，wmhchangeandbloodpressure[J].JNeurol，2007，254(6)：713-721.

[23]GodinO，TzourioC，MaillardP，etal.Antihypertensivetreatmentandchangeinbloodpressureareassociatedwiththeprogressionofwhitematterlesionvolumes：Thethree-city(3c)-dijonmagneticresonanceimagingstudy[J].Circulation，2011，123(3)：266-273.

[24]DelBeneA，CiolliL，BorgheresiL，etal.Istype2diabetesrelatedtoleukoaraiosis?Anupdatedreview[J].ActaNeurolScand，2015，132(3)：147-155.

[25]LiuDS，GaoW，LiangES，etal.Effectsofallicinonhyperhomocysteinemia-inducedexperimentalvascularendothelialdysfunction[J].EurJPharmacol，2013，714(1/3)：163-169.

[26]LeungSB，ZhangH，LauCW，etal.Salidrosideimproveshomocysteine-inducedendothelialdysfunctionbyreducingoxidativestress[J].EvidBasedComplementAlternatMed，2013，2013：679 635.

[27]SeshadriS，WolfPA，BeiserAS，etal.Associationofplasmatotalhomocysteinelevelswithsubclinicalbraininjury：Cerebralvolumes，whitematterhyperintensity，andsilentbraininfarctsatvolumetricmagneticresonanceimagingintheframinghamoffspringstudy[J].ArchNeurol，2008，65(5)：642-649.

[28]WarnerDS，ShengH，Batinic-HaberleI.Oxidants，antioxidantsandtheischemicbrain[J].JExpBiol，2004，207(Pt18)：3 221-3 231.

[29]SchretlenDJ，InscoreAB，VannorsdallTD，etal.Serumuricacidandbrainischemiainnormalelderlyadults[J].Neurology，2007，69(14)：1 418-1 423.

[30]ShihCY，ChenCY，WenCJ，etal.Relationshipbetweenserumuricacidandcerebralwhitematterlesionsintheelderly[J].NutrMetabCardiovascDis，2012，22(2)：154-159.

[31]HanSW，SongTJ，BushnellCD，etal.Serumuricacidisassociatedwithcerebralwhitematterhyperintensitiesinpatientswithacutelacunarinfarction[J].JNeuroimaging，2016，26(3)：351-354.

[32]StockerR，YamamotoY，McDonaghAF，etal.Bilirubinisanantioxidantofpossiblephysiologicalimportance[J].Science，1987，235(4 792)：1 043-1 046.

[33]ParkBJ，ShimJY，LeeHR，etal.Associationbetweenserumtotalbilirubinlevelandleukoaraiosisinkoreanadults[J].ClinBiochem，2012，45(4-5)：289-292

[34]WollenweberFA，ZietemannV，GschwendtnerA，etal.Subclinicalhyperthyroidismisariskfactorforpoorfunctionaloutcomeafterischemicstroke[J].Stroke，2013，44(5)：1 446-1 448.

[35]SchweizerU，KohrleJ.Functionofthyroidhormonetransportersinthecentralnervoussystem[J].BiochimBiophysActa，2013，1830(7)：3 965-3 973.

[36]LeonardsCO，SchneiderHJ，LimanTG，etal.Thyroid-stimulatinghormone，whitematterhyperintensities，andfunctionaloutcomeinacuteischemicstrokepatients[J].CerebrovascDisExtra，2014，4(1)：61-68.

[37]vanDijkEJ，PrinsND，VroomanHA，etal.Progressionofcerebralsmallvesseldiseaseinrelationtoriskfactorsandcognitiveconsequences：Rotterdamscanstudy[J].Stroke，2008，39(10)：2 712-2 719.

(收稿2015-12-25)

【中圖分類號】R744.5

【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】A

【文章編號】1673-5110(2016)10-0122-03