冠心病經皮冠狀動脈介入治療術后再狹窄與一氧化氮治療的研究進展

吳玉椋　宮麗鴻

綜述

冠心病經皮冠狀動脈介入治療術后再狹窄與一氧化氮治療的研究進展

吳玉椋1宮麗鴻2

作者單位：1.110847 沈陽，遼寧中醫藥大學2014級中西醫結合專業臨床型碩士研究生；2.遼寧中醫康復中心慢病六科

近年來，冠心病經皮冠狀動脈介入治療在全世界范圍內得到了廣泛的應用，然而，術后冠脈再狹窄發生率仍有5%～10%。因此，探討其再狹窄的發生機制及降低再狹窄發生率成為臨床醫師研究的重要課題。文章就冠心病經皮冠狀動脈介入治療再狹窄發生的機制、一氧化氮在其發病及治療中的作用，以及中醫藥在再狹窄中的防治作用進行介紹。

冠心病；治療；經皮冠狀動脈介入；再狹窄；一氧化氮；中西醫結合

近年來，經皮冠狀動脈介入治療（percutaneous coronary intervention， PCI）在全世界范圍內得到了廣泛的應用，然而，術后冠脈再狹窄（RS）發生率仍有5%～10%。一氧化氮（nitricoxide， NO）是血管生理的重要調節因子，其在PCI術后再狹窄中的作用正日益受到重視。本文就近年來臨床文獻報道PCI術后再狹窄發生的可能機制、血管壁中NO來源、NO治療再狹窄的機制及中醫藥防治進行綜述。

1 PCI術后再狹窄的發生機制

PCI為冠心病的治療開辟了新的領域。盡管如此，PCI術后支架內再狹窄（in-stentrestenosis， ISR）的問題也隨之而來。即使藥物洗脫支架的問世降低了ISR的發生率，但其再狹窄率仍有5%～10%［1］。ISR的判定依據按美國心臟病學會（ACC）和心臟病協會（HAA）制定的標準：直徑狹窄≥50%為再狹窄。

1.1內皮細胞損傷 由于PCI術屬于有創治療，

勢必會對血管內皮造成損傷，當內皮修復功能減弱及完整性遭到破壞時，前列環素（PGI-2）、NO等內皮源性舒張因子由于內皮下膠原組織長時間暴露而減少，導致血管收縮，管腔狹窄。內膜下基質因為內皮損傷而暴露出來，促使大量血小板聚集在血管壁上，以及血管內膜過度增殖，使再狹窄進一步加重［2］。

1.2血管平滑肌細胞的增殖 當血管內膜受到損傷時，血管平滑肌細胞（vascular smooth muscle cell， VSMC）暴露，此時，機體中的基質金屬蛋白酶（matrix metalloproteinases， MMP）含量增加，VSMC之所以能夠向內膜移動就是通過MMP趨化完成的。MMP活化后，使細胞外基質（Extra cellular matrixc， ECM）逐漸從SMC中暴露出來，隨著細胞外基質逐漸被降解，后者能夠使VSMC的增殖能力不再受到抑制，導致SMC異常增殖及遷移，在綜合因素下引起PCI-ISR［3］。

1.3炎癥反應與細胞因子 PCI術屬于有創性手術，由于異物的置入，使內皮下彈力纖維和膠原暴露，進而產生炎性介質，身體的防御反應被激活，而血管反應是炎癥的中心環節，此時，機體會產生大量ECM，后者能夠誘導VSMC的遷移，同時，趨使白細胞貼壁黏附游走聚集，進而形成血小板血栓，從而使再狹窄加重。

1.4血小板活化與血栓形成 PCI術使內皮下膠原彈力纖維暴露，血漿中的vWF因子與后者結合，引起了前者空間構象變化。變構的vWF因子與血小板膜上GPⅠ結合，從而加速了血小板的黏附作用，同時釋放大量的血小板致聚劑，在后者作用下，血小板Fg受體暴露，與Fg結合后使更多的血小板聚集，最終形成了血小板血栓。隨著血栓的不斷機化，內膜不斷增厚，最終引起再狹窄的發生［4］。

2 內源性NO來源

在醫學領域中，NO的限速酶是NOS，NOS可分為：誘導型NOS（inducille NOS， iNOS）、神經元型NOS（neuronal NOS， nNOS）及內皮型NOS（Endothe NOS， eNOS）。諾貝爾獎得主斐里德·穆拉德發現，EC可以產生一種信號分子——N O，體內的N O在N O S作用下，由L-精氨酸（L-ARG）脫氨基而產生。NO能夠和鳥苷酸環化酶中的血紅素相互結合，生成亞酰血紅素，后者激活鳥苷環化酶，促使鳥苷三磷酸（GTP）生成環磷酸鳥苷（cGMP），cGMP激活依賴cGMP的蛋白酶，進而產生一系列的生物學效應。

3 NO對再狹窄的治療作用調節機制

近年的研究表明，NO是調控心血管系統功能的關鍵信號分子，NO除具有擴張血管、調節血管基礎張力作用外，還具有抑制平滑肌細胞增殖及血小板黏附、舒張血管平滑肌［5］、保護缺血再灌注損傷心肌等生物學作用。

3.1抑制VSMC增殖 血管壁的主要構成包括VMSC和EC，后者在生理及病理過程中都扮演著相當重要的角色。國內外學者認為，NO可以結合在靶細胞三羧酸循環及呼吸鏈包含的非血紅素鐵酶上，阻斷有氧代謝，使細胞的能量代謝產生障礙，蛋白質合成減少，抑制細胞增殖［6］。

3.2抑制血小板黏附與聚集 NO有與血小板表面膜受體相結合的能力，從而啟動cGMP信號轉導通路，抑制血小板骨架蛋白生成及胞吞、胞吐作用，致使血小板的釋放減少、黏附性下降［7］。這與其抑制血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa的表達有關［8］，從而影響了血小板活性，抑制血小板的黏附與聚集。

3.3抑制白細胞黏附 最新研究表明，NO能夠很好的抑制白細胞黏附于血管內皮表面，改善血管內皮通透性，抑制鈣離子內流，抑制內膜新生和管壁增厚等。研究證實，細胞黏附分子VCAM-1、 ICAM-1的表達被抑制及單核細胞趨化蛋白（MCP-1）的生成減少都與NO含量有關，NO還能夠阻止單核細胞和EC的黏附，發揮抗炎、抗動脈粥樣硬化等作用［9］。

3.4保護缺血再灌注損傷心肌 PCI術后改善心肌供血的同時又加重了單純心肌缺血所造成的損傷，隨著大量氧的涌入，可能會出現缺血再灌注損傷，NO在缺血再灌注損傷中對心肌具有保護作用。缺血后通過增加心肌細胞胞漿中nNOS活性，抑制了線粒體的活性，細胞氧化應激損傷及線粒體鈣超載狀態得以減輕，減少了缺血再灌注損傷對心臟的影響［10］。

4 新型NO供體對ISR治療的探索

4.1新型與NO釋放相關支架 ①攜帶NO納米顆粒支架：研究證明［11］，利用傅里葉轉換紅外光譜分析、熱掃描法、電子顯微鏡等得出聚己酸內酯聚合物攜帶NO支架能降低血小板黏附率，是未來PCI-ISR研究方向之一。②有機硒化合物3， 3’-二硒代二丙酸（SeDPA）具有類GPx的催化活性，可通過特定的催化反應分解RSNO產生NO。借助于等離子體聚合等技術，研制出可控催化NO釋放涂層材料，且NO釋放穩定，此研究為新型冠脈支架設計提供了有力依據。③通過蛋白涂層金屬支架局部轉染內毒素質粒介導的人類肝臟iNOS基因可避免PCI-ISR的發生［12］。④阿魏酸鈉洗脫支架：內皮素-1（endothelin-1， ET-1）及NO均是EC生成和釋放的血管活性物質，是調控血管收縮和舒張功能，以及維持血管壁結構的主要物質［13］。內皮損傷時，兩者比例失調，可導致血管舒張功能異常［14］。內皮素受體拮抗劑阿魏酸鈉在受體水平阻斷ET-1，增加NO的生成，促進心肌細胞膜的離子通道開放，進而舒張平滑肌，使血管擴張、增加血流量，從而改善PCI術后早期的內皮功能恢復［15］。

4.2NO前體 L-ARG是NO的前體，補充外源性L-ARG能夠增加NO的生成［16］，從而改變PCI-ISR的內皮功能。糖尿病病人血管內皮功能失調機制：糖尿病使EC的活性物質生成增多，從而降低了NO的生物利用度并使eNOS表達下調［17］。某些降糖藥，如羅格列酮、曲格列酮等，能夠增強NOS活性，從而增加NO產生。

4.3中醫藥對NO釋放的影響 張靜生教授依據傳統中醫基礎理論，結合多年的臨床經驗，認為PCI-ISR形成主要涉及了心、脾、腎三臟器。以氣陰兩虛為本，氣滯、血淤、痰濁為標［18］。一些中藥能促進體內NO的生成和釋放，對ISR具有良好的療效，如血府逐淤膠囊、通心絡膠囊、三七總皂苷，三七花主要是通過刺激內皮細胞產生一氧化氮合酶和環氧合酶引起血管的舒張效應［19］。研究表明［20］，寬胸氣霧劑能夠有效抑制體內ET-1水平，使NO-cGMP-PKG路徑激活，提高cGMP水平，以舒張平滑肌。中醫藥為治療PCI-ISR提供更多的理論支持和手段。

5 小結

綜上所述，國內外對NO治療PCI-ISR做了很多研究，取得了一定的進展。ISR的發生常伴隨血管壁的NO分泌不足；通過中西醫結合方法補充NO，促進其生成，可以減輕ISR的發生。補充NO可能會對PCI-ISR治療提供一種新的途徑。

［1］ Hao PP， Chen YG， Wang XI， et al. Efficacy and safety ofdrug-eluting stents in patients with acute ST-segmentelevation myocardial infarction: a meta-analysis of randomized controlled trials［J］. TexHcart Inst， 2010，37（5）: 516-524.

［2］ Guerra E， Byrne RA， Kastrati A. Pharmacological inhibition of coronary restenosis: systemic and local approaches［J］. Expert Opin Pharmacother， 2014， 15（15）: 2155-2171.

［3］ 王正東，李平，林智海，等.血管損傷及PCI術后再狹窄機制的研究進展和相應對策［J］.醫學綜述，2016，22（2）：280-283.

［4］ Schulz S， Sibbingd， Braun S， et al. Platelet response to clopidogrel and restenosis in patients treated predominantly withdrug-eluting stents［J］. Am Heart，2010， 160（2）: 355-361.

［5］ Lei J， Vodovotz Y， Tzeng E， et al. Nitric oxide， a protective molecule in the cardiovascular system［J］. Nitric Oxide， 2013， 30（35）: 175-185.

［6］ 魏妤，徐成斌，王申五.干擾素-γ、一氧化氮與血管平滑肌細胞增殖的關系［J］.北京醫科大學學報，1999，31（1）：62-64.

［7］ 劉先明，袁丹，黃勇全，等.外源性一氧化氮對骨折患者內皮細胞及血小板功能的影響［J］.山東醫藥，2016（10）：88-89.

［8］ Langford EJ， Brown AS， Wainwright RJ， et al. Inhibition of platelet activity by S-nitrosoglutathioneduring coronary angioplasty［J］. Lancet， 1994， 344（8935）: 1458-1460.

［9］ Jayakumar T， Chang CC， Lin SL， et al. Brazilin ameliorates high glucose-induced vascular inflammation via inhibiting ROS and CAMs production in human umbilical vein endothelial cells［J］. Biomed Res Int，2014（1）: 403703.

［10］ 胡亮.神經元型一氧化氮合酶在缺血后適應減輕缺血再灌注心肌損傷中的作用與機制［D］.南京：南京醫科大學，2014：1-128.

［11］ Paul A， Shao W， Shum-Timd， et al. The attenuation of restenosis following arterial gene transfer using carbon nanotube coated stent incorporating TAT/dNA（Ang1+Vegf） nanoparticles［J］. Biomaterials， 2012，33（30）: 7655-7664.

［12］ 戴軍，高潤霖，宋來鳳，等.蛋白涂層支架攜帶質粒介導的一氧化氮合酶基因預防冠狀動脈球囊擴張后再狹窄的實驗研究［J］.中華心血管病雜志，2001，29（3）：169-172.

［13］ Godin-Heymann N， Wang Y， Slee E， et al. Phosphorylation of ASPP2 by RAS/MAPK pathway is critical for its full pro-apoptotic function［J］. Plos One，2013， 8（12）: e82022.

［14］ 丁俊蓉，周益偉，宋凡，等.心可舒對老年冠心病患者一氧化氮和內皮素的影響［J］.國際老年醫學雜志，2013，34（4）：149-151.

［15］ 朱曉斐.阿魏酸鈉洗脫支架的制備及生物學性能研究［D］.西安：第四軍醫大學，2014：1-57.

［16］ 宮麗鴻.中藥對冠心病心肌缺血的內皮素（ET）、一氧化氮（NO）及其相關酶的基因表達研究概況［J］.中醫藥學刊，2003，21（3）：403-405.

［17］ Sasaki S， Inoguchi T. The role of oxidative stress in the pathogenesis ofdiabetic vascular complications［J］.diabetes Metab J， 2012， 36（4）: 255-261.

［18］ 伊桐凝，劉會武，張靜生.冠脈介入治療后再狹窄之中醫藥防治［J］.遼寧中醫藥大學學報，2011，13（6）：142-143.

［19］ 王政，蔣嘉燁，可燕，等.三七花總皂苷對大鼠離體胸主動脈的舒張作用及其機制［J］.中國藥理學通報，2014，30（7）：956-960.

［20］ 王寶君，董國菊，劉劍剛，等.寬胸氣霧劑緩解冠心病心絞痛發作及對血管內皮功能的影響［J］.中國中醫急癥，2015，24（12）：2175-2178.

宮麗鴻，Email：linda1795@sina.com.cn

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10.3969/j.issn.1672-7185.2016.07.014

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