宮頸神經內分泌癌診斷及治療的研究進展

金 童張師前*（ 棗莊市立醫院婦一科，山東 棗莊 770； 齊魯醫院，山東 濟南 500）

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宮頸神經內分泌癌診斷及治療的研究進展

金 童1張師前2*
（1 棗莊市立醫院婦一科，山東 棗莊 277101；2 齊魯醫院，山東 濟南 250012）

宮頸神經內分泌癌（NECC）約占所有宮頸癌的1%，其罕見且為致死性疾病。到目前為止，很少有回顧性研究治療及無前瞻性研究。因其病理學特點與小細胞肺癌相似，治療原則多借鑒小細胞肺癌。大多數已發表的文獻，均是一些單中心的小數據的研究。SGO和GCIG關于NECC的診治指南是基于回顧性研究及專家共識，本文為了闡明NECC最好的治療決策，對文獻進行評估，盡可能為NECC患者提供治療方案。

宮頸；小細胞；大細胞；神經內分泌癌

宮頸癌占女性最常見腫瘤的第四位，2012年全世界新診斷528000例宮頸癌，且266000例死亡［1］。2015年美國估計診斷為宮頸癌的12900例，其中4100例死亡［2］。我國每年約有15萬新發宮頸癌病例，約占全球患者總數的1/3，近8萬婦女死于此病。在美國及其他發達國家，有效的篩查使宮頸癌獲得很好的預后。83%的宮頸癌診斷時局部區域性病變，僅12%的有遠處轉移。其預后與分期密切相關，絕大部分為早期宮頸癌，5年生存率：局灶病變為91%，區域病變為57%，遠處轉移為16%。而宮頸鱗癌5年總生存率為70%，而腺癌為25%。早期宮頸癌以手術治療為主，而晚期宮頸和區域淋巴結轉移，則以放化療為主［3］。

宮頸神經內分泌癌（neuroendocrine carcinoma of the cervix，NECC）是少見的惡性腫瘤，在美國每年診斷為宮頸神經內分泌癌100～200例，占宮頸癌的1%，具有較高的侵襲性及遠處轉移的特性［4］。由于NECC發病率罕見，對預后因素及好的治療方案的研究，絕大部分是回顧性分析及基于小樣本的研究。此外，很少有實驗從分子層面研究其治病因素及誘因。本篇文章意在對NECC的診斷、治療文獻進行評估，以便指導治療。

1　診斷、病理、分子

NECC與最常見的鱗癌和腺癌相似，絕大部分是在早期診斷，但其常伴有淋巴結轉移。其臨床表現為陰道出血、排液、盆腔痛和盆腔壓迫癥狀，副癌綜合征非常罕見［5］。NECC還有不典型癥狀，可能在常規的檢查或巴士篩查中診斷出來。通過組織活檢診斷NECC，偶爾會在子宮切除時才能夠做出最后的診斷。NECC的準確診斷對病理專家來說是一個挑戰，不同的病理診斷嚴重影響患者的治療及預后。通過常規的H&E染色不能明確診斷，如肺內神經內分泌癌或肺外神經內分泌癌。還可能把NECC與其他高級別病變的宮頸癌相混淆，如：子宮下段未分化癌、胚胎橫紋肌肉瘤、分化差的鱗癌和淋巴瘤［6］。純的NECC僅占36%～89%，通常與鱗癌、腺癌混合存在［7］。

罕見的NECC在混合瘤中的比重可能影響其預后，目前沒有文獻報道如何在混合瘤成分中辨別其比例。典型的NECC影響腫瘤的行為及預后，因此，在宮頸混合癌中不管NECC的占有比例的多少，均應按照NECC治療原則進行管理。

有助于神經內分泌癌診斷的免疫組化標志物包括：嗜鉻粒蛋白（chromogranin，CgA）、突觸素（synaptophysin，Syn）、神經細胞黏附分子（neural cell adhesionmolecular，又名CD56）和神經元特異烯醇化酶（neuron-specificenolase，NSE）［8］。幾個小樣本研究企圖通過另外的免疫組化標志物區分：NECC和non-NECC，早期和晚期轉移的NECC。其標志物包括甲狀腺轉錄因子-1（thyroid transcription factor-1，TTF-1）、p16和p63。這些標志物在NECC中常見，但TTF-1 和p16并不一定陽性，而p63為陰性［9］。此外，一些研究者已經檢測到HPV感染是NECC發病的證據。可能存在高危型HPV感染（如16、18型）。幾乎所有宮頸鱗癌及腺癌檢測到HPV，而在NECC中少于50%，HPV是否誘發NECC發生還不清楚［10］。

NECC分四類：小細胞癌、大細胞癌、典型類癌、非典型類癌［11］。早期的宮頸類癌是非常罕見的，而其典型的生物學行為是分化好的腫瘤。大細胞神經內分泌癌更罕見，其有明顯的組織學表現，其生物學行為更類似于小細胞癌，因此二者管理是相同的。由于NECC在組織學上彼此不可區分，重要的是排除可能從其他部位轉移到宮頸。僅憑病理學診斷是不夠的，在那些在早期發生遠處轉移的，更傾向于NECC的診斷，通過肺部、腹部和盆腔的影響學診斷指導治療。然而，PET/CT用于此種罕見腫瘤的診斷，沒有前瞻性研究表明其優于CT。與高級別肺部神經內分泌癌不一樣，在缺乏其他部位廣泛轉移證據時，不建議常規行骨髓穿刺或中樞神經系統影響學檢查。

2　分期及預后

一項回顧性研究發現分期與淋巴結狀態是影響NECC預后的一致性因素［5］。婦科腫瘤專家通常采用婦產科FIGO分期系統對宮頸癌進行分期。這是一種臨床分期，不考慮淋巴結狀態。其他分期系統有TMN及小細胞肺癌雙重分期系統VALSG（the Veterans'Affairs Lung Study Group）。VALSG分期分為局限性和廣泛性。通過FIGO分期，在SEER（Surveillance，Epidemiology，and End Results）基礎上研究宮頸小細胞神經內分泌癌：41%為Ⅰ期，17%為Ⅱ期，15%為Ⅲ期，27%為Ⅳ期（主要為IVB期）［12］。一個大宗病例報道［5］，通過多個單中心研究的資料綜合和已出版的文獻資料的meta分析得出類似結論，72%的患者診斷為Ⅰ～ⅡA期（按照非神經內分泌癌原則進行管理，即手術±放化療），而non-NECC僅12%發生遠處轉移［13］。然而，上面提到的分期系統，并沒有考慮淋巴結轉移。大多數研究發現NECC淋巴結陽性率平均為40%，而non-NECC僅為10%～15%［14］。從某種程度上講，同樣的分期，由于NECC有較高的淋巴結轉移，其預后較non-NECC差。早期的NECC患者5年DFS僅32%～63%，而局部晚期為0%～18%，超過宮頸外轉移的為0%。相對于non-NECC患者5年DFS則分別為：91%、57%和16%［13］。

幾個相關研究已經建議NECC其他的影響預后的因素，但是還沒有達成一致意見，需要進一步研究。這些預后因素包括：年齡、人種、腫瘤大小和浸潤深度。另外，一些研究發現更有趣的變量，CgA和吸煙可能與不良預后有關，早期的NECC行根治性子宮切除，晚期患者術后給予輔助化療，可以提高生存期［15］。

3　治療及隨訪

盡管NECC患者可能混有鱗癌和腺癌，只要存在任何高級別的神經內分泌癌成分，均應按照NECC治療方案進行治療。目前沒有NECC前瞻性研究可以指導標準治療，僅一些研究（包括2011年SGO （Society of Gynecologic Oncology）和2014年GCIG（Gynecologic Cancer Inter-Group）基于專家共識和可獲得回顧性研究文獻發布了達成共識的指南指導性意見［16］：神經內分泌癌采用綜合治療［17］。由于該病侵襲性的特點，所有治療原則均采用多種形式的治療。一個研究發現，65%的NECC患者接受了多種形式的治療［18］。

對于早期腫瘤＜4 cm的NECC患者，一些研究者建議行根治性子宮切除術及淋巴結切除術，切除或不切除雙附件，術后通常給予EP化療（VP16+DDP），和或放療。在實際臨床工作中，習慣采用三種形式的治療聯合應用，如手術后給予聯合放化療，隨后給予系統的化療。給藥方案，不接受放療的患者：DDP 60 mg/m2 iv D1+VP16 120 mg/m2D1-3，每21 d為1個療程；接受同步放療的患者：DDP 50 mg/m2iv D1 +VP16 100 mg/m2D1-3，每21 d為1個療程，之后不給予放療。患者接受兩周期的放化療后，補充3個療程的化療［29］。

對于早期腫瘤＞4 cm的NECC患者，SGO和GCIG指南建議給予新輔助化療，反應明顯的患者，給予手術，隨后給予進一步的系統的化療和或放療。局部晚期患者，給予放化療，隨后給予系統的化療。遠處轉移的患者給予姑息治療。

這些建議是基于有限數據獲得的，對于NECC的基本治療是有指導意義的。但是NECC復雜的治療方案在很多方面意見是不統一的。如前哨淋巴結還未用于腹主動脈旁淋巴結取樣。如檢測到淋巴結陽性，避免行傳統的根治性子宮切除，僅切除NECC原發腫瘤是否獲益，還不清楚。也不知道放化療后行全子宮切除術是否有益。侵襲性強的宮頸癌不適合保守性手術，尤其是大多數需要進一步放化療的患者，因此不能保留生育功能。另外，NECC的輔助治療的順序還存在爭議：放化療后再系統化療，還是系統化療后再放化療，或者三明治法治療。同樣同步放化療的化療藥物也是不一致：如單用順鉑還是順鉑+依托泊苷。最后，頭部預防性放療是肺部神經內分泌癌治療的一部分，然而，不建議常規在肺部以外的神經內分泌癌，包括出現在宮頸的神經內分泌癌。

患者治療結束，影像學檢查陰性后，建議每3個月復查1次，包括常規的癥狀評估、體格檢查及盆腔檢查。盡管缺乏證據表明早期影像學檢查是否影響患者生存結局，但是對于高危的患者（如NECC），仍建議定期影像學檢查，如CT、PET/CT，而非高危宮頸癌不建議常規行上述影像學檢查，僅建議每年檢查胸片。

4　復發、疾病進展、研究進展、新的治療方案

NECC初始治療的資料很少，其復發的治療及管理就更少。NECC，特別是SCNECC，在病理結構特點及臨床生物學行為，與小細胞肺癌更相似。因此，復發的NECC患者，多數專家采用小細胞肺癌復發的治療方案。對于初始治療未使用EP化療的患者，治療時，可以作為首選方案；對于行EP化療后進展或以前使用EP化療的患者，大多數學者采用小細胞肺癌復發或進展的單藥治療方案，包括：多西紫杉醇、拓撲替康和伊立替康。一些學者還建議多藥聯合方案，VAC/ EP交替使用［16］。

有學者通過檢測NECC患者基因突變的分子，給予靶向治療。如無基因突變靶點，則采用細胞毒性化療藥物，如借鑒運用于復發宮頸鱗癌和腺癌的GOG240 Ⅲ期臨床試驗的化療方案，包括拓撲替康、紫杉醇、貝伐單抗［20］。因超過95%的NECC表達血管內皮生長因子（VEGF），在傳統的細胞毒性藥物添加貝伐單抗可以提高患者生存率［21］。

目前GOG/NRG通過建立“罕見腫瘤協會”，設計合理的臨床試驗，相信Ⅱ期臨床試驗將會在幾年后便可運用于如NECC這些罕見疾病的臨床研究。正如GCIG建議，在少見和侵襲性強的腫瘤方面，如NECC，進行國際多中心合作的研究是非常有意義的。

關于宮頸小細胞和大細胞神經內分泌癌是罕見且致死性疾病，極少回顧性研究資料，也沒有前瞻性研究數據。其治療是基于小細胞肺癌的治療方案，由于二者間有相似病理特點及臨床生物學行為。SGO和GCIG均出版了該病的治療指南，基于這些文獻，在早期NECC的治療，包括根治性手術后給予放療和或順鉑+依托泊苷，局部晚期NECC的治療行包括順鉑+依托泊苷的放化療。晚期NECC行姑息性順鉑+依托泊苷化療和姑息性放療，控制疾病癥狀。對于那些進展或復發的患者的患者，治療方案選擇有限。參照小細胞肺癌二線化療藥物，如拓撲替康、伊立替康、或泰索帝。因為NECC患者幾乎均表達VEGF受體，因此，在這些治療方案中增加貝伐單抗可能存在爭議。以及運用GOG240方案，包括拓撲替康、紫杉醇和貝伐單抗。相信，NECC這種罕見侵襲性強的疾病，通過國際多中心合作是比較有意義的。

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