艾日布林誘發毛細血管滲漏綜合征1例

賈振亞，胡夕春，傅鳳鳴，張 劍，王碧蕓.復旦大學附屬腫瘤醫院腫瘤內科，復旦大學上海醫學院腫瘤學系，上海20002；2.安徽醫科大學第一附屬醫院腫瘤內科，安徽 合肥 20022；.復旦大學附屬腫瘤醫院重癥監護室，復旦大學上海醫學院腫瘤學系，上海20002

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艾日布林誘發毛細血管滲漏綜合征1例

賈振亞1，2，胡夕春1，傅鳳鳴3，張 劍1，王碧蕓1
1.復旦大學附屬腫瘤醫院腫瘤內科，復旦大學上海醫學院腫瘤學系，上海200032；
2.安徽醫科大學第一附屬醫院腫瘤內科，安徽 合肥 230022；
3.復旦大學附屬腫瘤醫院重癥監護室，復旦大學上海醫學院腫瘤學系，上海200032

［關鍵詞］艾日布林； 毛細血管滲漏綜合征； 乳腺腫瘤

1 病例資料

患者，女性，41歲，因“左乳癌術后4年余，發現雙肺結節2年余”于2014年1月24日就診復旦大學附屬腫瘤醫院。患者于2010年1月15日在外院行左乳癌根治術，術后病理為左乳化生性癌（浸潤性導管癌伴腺鱗癌成分），pT3N3M0，Ⅲc期，ER陰性，PR陰性，HER-2陰性。術后外院行長春瑞濱（25 mg/m2，第1、8天，靜脈推注）+表柔比星（75 mg/m2，第1天，靜脈推注）4個周期治療，后序貫多西他賽（75 mg/m2，第1天，靜脈滴注）4個周期方案輔助化療，并行左側胸壁+內乳區+鎖骨上區放療，總劑量為50 Gy/25次。2011年12月5日行胸部CT檢查，發現雙肺多發轉移性腫瘤，結合病史診斷為乳腺癌術后肺轉移。隨后于外院行多線化療，方案包括吉西他濱（1 000 mg/m2，第1、8天，靜脈滴注）+順鉑（75 mg/m2，第1天，靜脈滴注）、卡培他濱（1 000 mg/m2，1日2次，第1～14天，口服，21 d為1個周期）+順鉑（75 mg/m2，第1天，靜脈滴注）、5-氟尿嘧啶（500 mg/m2，第1天，靜脈推注）+表柔比星（90 mg/m2，第1天，靜脈推注）+環磷酰胺（500 mg/m2，第1天，靜脈推注）、多西他賽（75 mg/m2，第1天，靜脈滴注）+環磷酰胺（600 mg/m2，第1天，靜脈推注），患者肺部病灶仍持續性進展。2014年1月6日在復旦大學附屬腫瘤醫院行胸部CT檢查，結果提示兩肺多發結節，左肺大片實變，左肺門致密，左側胸腔積液。2014 年2月8日于本院入組“對比艾日布林和長春瑞濱在既往接受過至少2種最多5種化療方案，其中包括蒽環類和紫杉烷類藥物，對于局部復發或轉移性女性乳腺癌患者的隨機、開放、兩組平行、多中心臨床試驗”，并隨機至艾日布林組，2014年2月12日行艾日布林治療（1.4 mg/m2，第1、8天，靜脈推注）；用藥后第2天15：00起突發意識不清，呼之不應，約1 min后神志轉清，心電監護顯示：竇性心律、106次/min、律齊，查體：左肺呼吸音消失，右肺呼吸音清，未及明顯干濕性啰音，腹平軟，肝脾肋下未及。17：30分突然出現煩躁、畏寒、出汗，周身不適，心電監護：血壓78/38 mmHg，心率146次/min，房顫律，心電圖：快速心房纖顫并室內差異性傳導，輕度ST壓低，T波改變，中度電軸左偏，予吸氧、補液擴容處理后，血壓上升至95/58 mmHg左右，心率110次/min，房顫律。20：05再次出現煩躁，心電監護：血壓63/38 mmHg，心率63次/min，律不齊，心電圖：竇性心律，頻發室上性早搏，非特異性ST抬高，血液生化檢測結果顯示：谷丙轉氨酶（alanine aminotransferase，ALT）為41.5 U/L，谷草轉氨酶（aspartate aminotransferase，AST）為84.8 U/L，白蛋白（albumin，ALB）為27.3 g/L，血糖（glucose，GLU）為31.64 mmol/L，血尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）為4.59 mmol/ L，血肌酐（creatinine，CRE）為57 μmol/L，同時D-二聚體輕度增高，予多巴胺升壓、擴容、胰島素降糖、補鉀、補充白蛋白、護肝及預防性應用低分子肝素等治療，患者血壓維持在正常范圍。隨后行Holter未見明顯房顫證據，心肌酶譜：cTNT正常，pro-BNP為91.05 pmol/L，其余實驗室檢查提示CRP升高、兩次測降鈣素原陰性、血培養陰性，復查D-二聚體輕度增高，治療上加用普羅帕酮抗心率失常。患者一直在密切監護下行對癥支持治療，不適癥狀無明顯緩解，并于用藥第4天起出現胸悶氣喘，呼吸困難，并進行性加重，吸氧狀態下血氧飽和度為80%～100%，同時腹痛腹脹明顯，排便排氣減少，生化：ALT為234.8 U/L，AST為324.0 U/L，ALB為28.4 g/L，GLU為8.15 mmol/L，UREA為7.91 mmol/L，CRE為42 μmol/L。查體：左肺呼吸音消失，右下肺呼吸音消失，右中上肺可及少量濕性啰音，腹膨隆，移動性濁音陽性，雙下肢輕度凹陷性水腫，床旁B超診斷結果提示：大量腹水和雙側胸腔積液，行腹腔穿刺引流術，引流腹水1 300 mL，患者腹脹癥狀稍有緩解。于用藥后第7天患者再次出現血壓下降，伴尿量減少，予升壓、利尿、嚴密控制補液量的條件下進行擴容，患者一般狀況仍進行性惡化，血液生化檢測結果顯示：ALT為1 269.3 U/L，AST為1 940.8 U/L，ALB為29.5 g/L，GLU為11.05 mmol/L，UREA為20.64 mmol/L，CRE為137 μmol/L，心肌酶譜：pro-BNP為209.9 pmol/L，肌紅蛋白為1 122.0 ng/mL，提示患者出現多器官功能衰竭，最終搶救無效，于當天19：23死亡。診斷考慮為艾日布林誘發的毛細血管滲漏綜合征（capillary leak syndrome，CLS）。

2 討 論

CLS是由于毛細血管內皮細胞損傷，血管通透性增加而引起毛細血管性水腫，大量血漿蛋白滲透到組織間隙，從而出現全身嚴重水腫進行性加重、少尿、低蛋白血癥、血液濃縮、低血容量休克和急性腎功能衰竭等臨床表現的一組綜合征［1］。CLS是臨床上非常危險又十分棘手的危重病，成人的死亡率為50%。其病理生理機制尚不完全明確，主要認為與炎性反應過度損傷內皮有關，也有報道與血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factors，VEGF）具有一定的相關性［2］。CLS的危害在于肺泡水腫、氣體交換受限，組織缺氧，從而加重毛細血管損傷，從局部的炎性反應改變到不能有效控制的全身炎性反應病變，最終可能導致器官功能障礙，甚至多臟器功能障礙綜合征（multiple organ dysfunction syndrome，MODS），大大增加了臨床救治的難度。引起CLS的病因主要有膿毒血癥、嚴重創傷、毒蛇咬傷、急性肺損傷、大面積燒傷、有機磷農藥中毒、造血干細胞移植和各種藥物毒性（如白細胞介素-11）等［3-5］。艾日布林是一種非紫杉烷類微管抑制劑，美國食品和藥物管理局（Food and Drug Administration，FDA）批準用于治療已經接受過包括蒽環類及紫杉類藥物在內的至少2種化療方案治療后的轉移性乳腺癌患者，其常見不良反應為中性粒細胞減少、發熱性中性粒細胞減少、乏力及神經病變等［6］，目前尚無艾日布林引發CLS的報道。

診斷CLS的金標準為輸入白蛋白后，測定細胞外水（extracellular water，ECW）-菊粉分布容量和生物電阻抗分析，觀察膠體滲透壓的不同反應。此方法安全、無創，但需要大量價格昂貴的儀器設備，不易臨床推廣［7］。目前診斷CLS主要根據病史、臨床表現及實驗室檢查，本例患者應用艾日布林治療后出現低血壓、低蛋白血癥、低氧血癥、多漿膜腔積液和下肢水腫，最終心臟、肝臟、腎臟和肺等多器官功能衰竭，支持CLS的診斷，同時本例患者在發生CLS前無感染、創傷及應用其他可能引發CLS藥物的病史，故考慮其CLS由艾日布林引發。

CLS沒有特異性的預防和治療方法，臨床上主要的治療手段包括：① 處理原發病，是控制CLS最根本的措施；② 維持有效的循環血容量，由于大量的液體滲漏到組織間隙，有效循環血容量減少、組織灌注不足，引發重要臟器功能障礙，故液體治療也是關鍵的措施，但可能加重水腫，需在嚴密監測血流動力學的條件下進行；③ 維持足夠的氧供，CLS患者常伴有嚴重的低氧血癥，同樣會損害重要臟器的功能，故出現低氧血癥時需及時給予呼吸支持；④ 改善毛細血管的通透性，目前臨床上多使用糖皮質激素，起到抑制炎性反應、降低毛細血管通透性和減輕滲漏的作用。近年來有學者報道［8］抗VEGF單克隆抗體貝伐珠單抗成功治療異基因造血干細胞移植引發的CLS，但該治療方法缺乏進一步的體內外研究，尚未廣泛地應用于臨床。本例患者經升壓、擴容、吸氧和利尿等對癥支持治療后仍因多器官功能衰竭而死亡，提示我們在臨床工作中要重視患者可疑的癥狀和體征，及時診斷，盡快去除病因，在血流動力學的嚴密檢測下進行液體治療、氧氣支持，必要時應用糖皮質激素，并尋求更加積極有效的治療方法，以期阻止病情惡化，盡力挽救患者的生命。

［參 考 文 獻］

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［5］林曉龍， 陳義松， 方 芳.rhIL-11治療吉西他濱化療相關性低血小板血癥致毛細血管滲漏綜合征（CLS）1例［J］.復旦學報： 醫學版， 2014， 41（2）： 283-284.

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Eribulin induced capillary leak syndrome in a breast cancer patient

JIA Zhenya1, 2， HU Xichun1， FU Fengming3， ZHANG Jian1， WANG Biyun1（1.Department of Medical Oncology， Fudan University Shanghai Cancer Center， Department of Oncology， Shanghai Medical College， Fudan University， Shanghai 200032，China； 2.Department of Medical Oncology， the First Affiliated Hospital of Anhui Medical University， Hefei 230022， Anhui Province， China； 3.Department of Intensive Care Unit， Fudan University Shanghai Cancer Center， Department of Oncology， Shanghai Medical College， Fudan University， Shanghai 200032， China）

Correspondence to: ZHANG Jian E-mail: syner2000@163.com

［Key words］Eribulin； Capillary leak syndrome； Breast carcinoma

DOI:10.3969/j.issn.1007-3969.2016.02.015

中圖分類號：R737.9

文獻標志碼：A

文章編號：1007-3639(2016)02-0198-03

通信作者：張劍 E-mail：syner2000@163.com

收稿日期：（2015-01-05 修回日期：2015-05-18）