橋本腦病的研究進展①

章　婭　王冬梅　汪鴻浩　潘速躍

(廣東省廣州市南方醫院神經內科，廣州510515)

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橋本腦病的研究進展①

章婭王冬梅汪鴻浩潘速躍

(廣東省廣州市南方醫院神經內科，廣州510515)

1橋本腦病的簡介

1880年由Savage[1]提出的黏液水腫相關性神經癥狀為第一例報道的甲狀腺相關性神經系統病變。1966年Lord Brain[2]等再次描述自身免疫性甲狀腺炎相關類固醇反應性腦病(steroid-responsive encephalo-pathy associated with autoimmune thyroid-itis,SREAT)，也稱橋本氏腦病(Hashimoto′s encephalopathy，HE)。流行病學表示該病發病率為2.1/100 000多見于中年女性[3]。根據臨床表現，HE有兩類臨床亞型[4]：①彌漫進展型：表現為起病隱匿，且逐漸進展的認知功能障礙或幻覺、冷漠、社會孤立等精神行為異常，后期出現意識水平逐漸下降，頭顱MRI或CT可無異常表現；②表現為中風樣發作的血管炎類型：該型患者可出現認知障礙及癲癇發作甚至意識障礙，腦電圖提示彌漫性慢波，偶有局部異常和癲癇樣改變，MRI可提示白質多病灶強化信號。

1.1HE相關抗體①甲狀腺抗體： 甲狀腺過氧化物酶抗體(Thyroid peroxidase antibodies，TPOAb)從受損的甲狀腺細胞中釋放，識別細胞表面抗原并通過細胞毒效應(ADCC)介導甲狀腺細胞溶菌作用，該抗體的滴度水平可反應淋巴細胞浸潤嚴重程度，因此甲狀腺過氧化物酶可能為自身免疫性甲狀腺炎患者出現腦病的誘因[5]。②甲狀腺球蛋白抗體(Thyroglobulin antibody,TGAb)：該抗體并非定位于神經元軸突,而定位于大腦區域血管中膜平滑肌細胞或神經元[6]。其臨床價值不及TPOAb。③α-烯醇酶：目前大多研究結果表明HE患者大腦和甲狀腺組織中均可發現這一自身抗原，因此相較HT及其他神經系統疾病對照組，α-烯醇酶抗體對于橋本腦病的診斷具有特異性[7]。④抗神經元抗體：Gini等[8]在橋本腦病患者血清和腦脊液中發現抗神經元抗體。該抗體可識別表達于內皮細胞的大腦神經元酶， 即長度為31 kD的二甲精氨酸酶(DDAHI)和長度為36 kD的醛糖還原酶(AKRIAI)。

HE病程中可伴隨其他自身免疫性疾病的發生，因此HE是否為一獨立疾病存在很大爭議。本文主要綜述近年來的研究進展，為進一步研究這類疾病提供理論依據。

2橋本氏腦病是否是一個獨立的疾病？

2.1反對首例報道的HE患者以臨床表現多樣性及甲狀腺水平不斷波動為特點，后經組織學確證存在橋本甲狀腺炎(Hashimoto′s thyroiditis,HT)，通過左旋甲狀腺素治療后癥狀得到一定緩解[2]。隨后的研究表明幾乎所有橋本腦病患者既往都被診斷出伴或不伴甲狀腺抗體陽性的自身免疫性甲狀腺炎[9]。在一項85例HE病例回顧分析中發現，HE與HT之間存在以下自身免疫致病關聯性線索：①血清甲狀腺抗體提示甲狀腺炎活動期；②腦脊液生化結果提示炎性進程；③HE與其他自身免疫性疾病相關；④性別比與年齡分布與自身免疫性甲狀腺炎相似；⑤激素治療后癥狀得以改善；⑥血清抗α-烯醇酶的出現及發現36 kD抗體。Yuceyar等[10]研究表明早期患HE的患者可能為某一基因高風險人群，例如自身免疫性甲狀腺疾病，且橋本腦病的患者罹患其他自身免疫性疾病的幾率明顯增加[11]。

一項對20名HE患者的研究發現30%的患者均有自身免疫性疾病背景。回顧文獻資料，有HE合并銀屑性關節炎及干燥綜合征的報道[12]，且有一名結節病患者被同時診斷為HE[13]。一些學者發現臨床表現與HE相似的患者血清中可存在其他自身抗體。Caselli等[14]的研究也證實了這一觀點，80%HE患者存在其他自身免疫病的血清學證據，如類風濕因子、抗核抗體、抗ssA或抗ssB抗體或抗心磷脂抗體等。因此有學者認為橋本腦病應命名為“非血管炎性自身免疫性炎性腦膜腦炎”，以此可包含其他自身免疫性疾病背景，如干燥綜合征、系統性紅斑狼瘡等。

2.2支持Mijajlovic等[15]研究發現一些不伴自身免疫性甲狀腺炎的HE患者具有腦病癥狀且自身抗體水平升高，即認為橋本甲狀腺炎的存在對于橋本腦病的診斷并不是必須的。很多文獻報道也證實甲狀腺素拮抗治療并不能降低甲狀腺抗體水平，也不能抑制甲狀腺功能正常的患者自身免疫進程。Fatourechi等[11]研究發現在所有不同原因所致的腦病患者中，甲狀腺抗體陽性率約為10%。神經受損可能為甲狀腺疾病的伴隨癥狀[4]，盡管該機制尚未弄清。Ferracci[3]研究也并未發現HE與HT存在明確關聯性。Castillo[16]也認為無明確證據證明腦病癥狀是由橋本甲狀腺炎或其他自身免疫性甲狀腺炎直接導致，盡管HT與HE均出現甲狀腺抗體升高，但其可識別不同的甲狀腺抗原表位[17]。Pop[18]研究發現一旦某個體被發現患有自身免疫性甲狀腺疾病,這一疾病可終生存在，因此越來越多的學者認為HE與HT并非具有關聯性。

3抗甲狀腺抗體有無特異性？

3.1支持de Holanda等[19]對112例HE患者的研究中發現，血清TPOAb陽性率占到86.0%,TGAb陽性率為48.0%；75.0%的患者CSF TPOAb陽性，84.6% CSF TGAb陽性。腦病、甲狀腺抗體關聯并非巧合，甲狀腺抗體可能通過與中樞神經相互作用從而與中樞神經病理過程相關聯[20]。血清TPO單克隆抗體可結合表達膠質細胞肌原纖維性酸蛋白的小腦細胞和初代培養的人星形膠質細胞[21]，進而破壞血腦屏障。Castillo 等[16]通過對HE患者腦組織活檢發現星形膠質細胞輕度增生和小膠質細胞活化。星形膠質細胞不僅為神經元提供營養，也是血漿表面傳導體，參與神經介導血流量并可通過鉀離子通道調節離子濃度。星形膠質細胞的再生也可解釋經治療后HE神經系統受損的可逆性改變。這些研究均支持這類抗體可能為HE潛在致病原因。 盡管10%的普通人群也可發現TPOAb，但與HE相關的是高滴度抗體(約為正常滴度的100倍)。通過激素治療得以改善的患者其甲狀腺抗體可逐漸恢復到正常計數范圍[22]。有文獻報道部分HE患者通過血漿置換術治療可改善其神經癥狀。血漿置換法可幫助清除患者體內可溶性免疫復合物及部分抗體，使患者在治療后循環免疫復合物顯著下降。這也進一步支持免疫因素為HE潛在病因。

近來多項研究發現甲狀腺抗體不僅存在于HE患者血清中，還存在于部分HE患者腦脊液中。 Blanchin等[21]對9名HE患者及33名其他神經疾病對照患者的腦脊液抗體進行ELISA法檢測發現，甲狀腺抗體在HE患者CSF中均呈高滴度水平，這一結果與Castillo[16]和Ferracci[23]報道一致。對照患者(包括2名HT患者)中未出現上述情況，據此認為CSF中甲狀腺抗體可能具有特異性，對HE早期診斷提供參考。關于HE患者CSF中存在甲狀腺抗體的原因，仍具有較大爭議，現主要存在兩種不同觀點，通過血腦屏障通道由外周血轉運進顱或鞘內局部合成。Katoh等[24]研究發現HE患者IgG指數在病程一直處于正常范圍，且Hosoi[25]在一例診斷為HE的患者血清及腦脊液中發現IgG4水平低于IgG，這提示CSF中抗體可能在中樞神經系統外合成并透過血腦屏障轉運。血腦屏障滲透性短暫增高有助于抗體從外周血轉運至顱內,進而與大腦內的抗原發生交叉反應，從而導致 HE 神經癥狀的進展。而Ferracci[23]研究發現HE患者CSF中TPOAb、TGAb水平升高而白蛋白值正常，此現象支持血腦屏障的完整性，據此認為抗體為鞘內合成。CSF中抗體可能與某未知中樞神經抗原結合而形成免疫復合物。不過更多的學者認為甲狀腺抗體的存在僅作為診斷依據而非具有致病作用。

3.2反對NHANES(National Health and Nutrition Exa mination Surveys)Ⅲ研究顯示在總體人群中，約(13.0±0.4)%TPOAb陽性(≥0.5 U/ml)[26]，(11.5±0.5)%人群TGAb陽性(≥1.0 U/ml)。約4.4%人群僅TPOAb呈陽性，約6.9%兩種抗體均為陽性。這些極低濃度抗體的臨床價值還不清楚，其可能為在極其敏感測量技術下，正常個體普遍存在的“自然”抗體,Zophel[27]認為在濃度低的可測量范圍下其呈正態分布。另外，低濃度抗體可能代表了某種潛在自身免疫疾病的存在。甲狀腺抗體在40～70歲人群中女性陽性率及滴度明顯高于男性，此現象可能與雌激素水平的波動有關，且在年齡大于20歲的人群中甲狀腺抗體滴度隨年齡增加而上升。大多自身免疫疾病患者的血清可發現針對特定組織的一種或多種高滴度抗體，但其并非該自身免疫病的特異性抗體,且在一項對不同IgG4分類的橋本甲狀腺炎研究中表明，甲狀腺抗體與血清IgG4滴度水平呈正相關，因此對于甲狀腺抗體是否為HE特異性抗體存在爭議[28]。現并無直接證據證明甲狀腺抗體與腦組織相互作用并影響神經元功能。很多研究認為這類抗體僅為一種無關聯性自身免疫疾病影響大腦功能的免疫附帶反應，但其滴度可反映治療效果。

回顧以往的文獻，甲狀腺抗體陽性不僅可出現在HE中，其還可出現在肌病、阿爾茨海默病及其他自身免疫性疾病中，如風濕性關節炎、系統性紅斑狼瘡、初發干燥綜合征、副腫瘤綜合征等。Chung等[29]通過研究認為HE 患者可不存在自身免疫性甲狀腺炎背景，甲狀腺抗體并非具致病作用，不應該以抗體陽性作為HE診斷標準。

盡管很多文獻資料中顯示甲狀腺抗體滴度的降低或正常化提示臨床癥狀的緩解[30，31]。然而，Afshar等[32]通過研究發現甲狀腺抗體的類型與滴度水平并不與神經系統癥狀及預后相關，即使臨床癥狀得以改善，甲狀腺抗體可能仍會保持上升狀態。Ferracci[3]在其研究中也發現CSF中甲狀腺抗體和免疫復合物濃度與臨床進程無相關性。血清甲狀腺抗體滴度上升可能僅反映甲狀腺功能損傷，因此血清抗甲狀腺抗體升高作為HE診斷標準存在較大爭議。

4診斷問題

盡管大多HE患者對激素治療有效，但并非所有甲狀腺抗體陽性的不明原因腦病患者均對激素或其他免疫調節劑有效。當患者存在明顯的甲狀腺疾病癥狀或血清TSH水平高于正常范圍時，需要考慮是否為代謝性腦病。由于目前關于HE診斷標準未完全明確，需要鑒別朊蛋白病、癲癇持續態、邊緣性腦炎等診斷、急性播散性腦脊髓炎。散發型朊蛋白病，其臨床表現與HE類似，且血清甲狀腺抗體及α-烯醇酶抗體滴度均可上升， CSF中14-3-3蛋白(+)，但該病的預后不佳大部分患者可于發病兩年內死亡[33]。癲癇持續狀態患者腦電圖可顯示尖波、棘波、尖-慢波、棘-慢波等癲癇性波型，而HE患者EEG多表現為彌漫性慢波。

邊緣性腦炎患者甲狀腺抗體水平可升高，且對激素治療有效，但該病多合并惡性腫瘤，血清或腦脊液中可發現邊緣葉腦炎的抗體。

5治療方案

據以往的文獻資料顯示，HE患者對激素治療效果好，且Tang等[34]學者在研究中國橋本腦病病例后發現HE患者越早獲得激素治療越有可能治愈。Chong等[20]回顧文獻資料發現，85名HE患者中45名接受激素治療，其中44名(98%)被證實臨床癥狀得以改善。盡管大多HE患者對激素治療有效，癥狀的復發也相當常見。

5.1糖皮質激素治療過去通常認為激素治療最初一個月應使用靜脈大劑量激素沖擊，通常為潑尼松1～2 mg/kg，隨后使用至少1mg/kg維持劑量治療2～4個月或直至癥狀緩解，之后再逐漸減少劑量。然后近來Tokuda等[35]對1例30歲女性HE患者的治療中發現，大劑量的激素沖擊治療并未改善其臨床癥狀，而口服小劑量激素維持輔以精神心理治療取得了治愈。幾乎所有HE患者使用激素治療效果好，但過早中斷治療會導致癥狀復發，臨床癥狀的改善通常出現激素治療后的4～6周，但一些患者需要延長治療時間(超過1年)。目前對于激素治療時間缺乏確切標準，應根據臨床進程、個體對激素的反應特異性和對激素耐受性來決定。腦電圖和神經精神病學測試的改善可視為調控治療指標[36]。盡管HE患者大多對激素治療敏感，但復發情況時常發生，恢復初始劑量和延長治療時間可有效控制癥狀[16,37]。

5.2單用甲狀腺素該治療方案存在很大爭議。據文獻報道，有少數HE患者經過左旋甲狀腺素治療出現自發緩解。Schnedl等[38]對一個52歲歐洲女性HE患者使用甲狀腺素治療，5年隨訪中通過 99Tcm-六甲基丙二胺肟-單光子發射計算機斷層掃描證實腦血流量增加近20%，且甲狀腺抗體較入院時下降了10倍，臨床癥狀也有了緩解，說明甲狀腺素治療有效。而在Shaw[39]等對數例HE患者治療中發現，在甲狀腺素單藥治療期間出現甲狀腺抗體水平的波動甚至癥狀復發。因此更多的學者認為單獨治療甲狀腺功能障礙并不能有效地改善患者的癥狀及預防復發。

5.3血漿置換法、免疫球蛋白很多研究表明對于少數激素治療失敗的病例，血漿置換法和靜脈用免疫球蛋白可作為二線治療方案。目前共有9例HE病例(6例成人+3例兒童)通過血漿置換得以治愈[40,41]。Jacob等[42]曾報道一例激素初次治療有效的患者,隨后出現激素抵抗后通過靜脈注射免疫球蛋白得以緩解。Drulovic等[43]研究中的患者在用激素治療兩年后出現新的神經系統癥狀，經免疫球蛋白治療后臨床癥狀好轉,且七年的隨訪中未再復發。Giordano等[44]認為免疫球蛋白的療效可能與Fas/FasL系統誘導炎性相關細胞凋亡有關。

5.4聯用其他免疫抑制劑回顧以往文獻資料，發現4/5的病例通過激素與咪唑硫嘌呤聯合治療可獲得較好效果[39]，2/3病例單獨用環磷酰胺治療可獲得成功，1/2病例通過環磷酰胺與激素聯合治療可獲得成功[45，46]。2名患者通過甲氨蝶呤獲得治愈，其中一名患者加用激素，另一名未使用激素[45]。1名患者通過硫酸羥氯喹和激素聯合治療后獲得成功[45]。現關于聯合治療的應用研究還不充足，盡管如此，如果激素單藥治療失效或欲避免長期應用激素治療的副作用，可考慮加用其他免疫抑制劑。免疫抑制治療的時間長短和藥物類型最優聯用方案還不明確，仍需進一步的研究來證實。據此，多數學者認為應將對免疫抑制有效治療作為HE診斷標準之一。

5.5抗癲癇藥物近來Laura[47]報道了2例HE伴難控制型糖尿病病例，考慮患者有使用激素及其他免疫抑制劑的禁忌癥，即單用左乙拉西坦維持治療后均達到臨床癥狀緩解且其中一例甲狀腺抗體滴度下降。且近來研究表明左乙拉西坦通過IL-1及TNFβ-1介導抗炎機制，即同時包含控制癲癇及抗炎效應[48]，成為有免疫抑制禁忌的患者新的治療方案。

6展望

橋本腦病是否為一獨立疾病還存在很大爭議，對于橋本腦病的致病機制、診斷、治療等方面還需要進一步的研究明確。甲狀腺抗體與橋本腦病存在高度相關性，臨床上對于不明原因甲狀腺抗體陽性的腦病患者，應當考慮是否存在橋本腦病的可能，治療上應當盡早使用激素治療，若效果不好，可考慮使用血漿置換，靜脈免疫球蛋白治療或加用其他免疫抑制劑。

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[收稿2015-08-15修回2015-09-28]

(編輯許四平)

doi:10.3969/j.issn.1000-484X.2016.05.035

作者簡介：章婭(1990年-)，女，在讀碩士，主要從事神經免疫學研究， E-mail：1003457810@qq.com。通訊作者及指導教師：潘速躍(1965年-)，男，博士，主任醫師、教授，神經急危重癥的臨床和基礎研究，E-mail：pansuyue82@qq.com。

中圖分類號R741.02

文獻標志碼A

文章編號1000-484X(2016)05-0752-05

①本文受國家自然科學基金(81200920)資助。