炎癥小體和細胞死亡通路相互關系的研究進展①

劉　雪　陳麗香　周曉輝

(復旦大學附屬公共衛生臨床中心,上海201508)

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·專題綜述·

炎癥小體和細胞死亡通路相互關系的研究進展①

劉雪陳麗香②周曉輝

(復旦大學附屬公共衛生臨床中心,上海201508)

當細胞受到微生物感染、外界壓力、損傷或化學藥物治療后，可能導致細胞死亡的發生。細胞死亡包括細胞凋亡(Apoptosis)、程序性壞死(Necroptosis)、細胞自噬(Autophagy)以及最近發現的炎性壞死(Pyroptosis)等四種方式。將要死亡或已經死亡的細胞可釋放出細胞質、細胞核、內質網和線粒體等生物分子及化學成分。這些成分可能作為炎癥小體(Inflammasome)的激活物，活化炎癥小體進而介導炎癥反應。反之，最近研究提示炎癥小體通路也可能參與調控某種細胞死亡過程(即炎性壞死Pyroptosis)。炎癥小體和細胞死亡通路之間的相互作用可能與機體多種疾病的炎癥病理過程有密切的關系。本文擬對四種細胞死亡通路與炎癥小體通路之間相互作用機制進行一個簡要綜述。

1炎癥小體的簡介

天然免疫系統是病原體入侵機體后的第一道防線，對清除病原體和誘導機體產生免疫應答有重要的作用。天然免疫應答由模式識別受體(PRRs)識別病原相關分子模式(PAMPs)啟動，誘生多種細胞因子的產生。其中，IL-1β、IL-18、IL-33等是參與炎癥天然免疫應答的一類重要促炎細胞因子，其誘生表達首先以前體形式存在，需要進一步的切割成為成熟的活性形式。

炎癥小體是模式識別受體激活后形成的一種蛋白質復合物，能夠調節caspase-1的活化，促進pro-IL-1β、pro-IL-18、pro-IL-33切割成熟為IL-1β、IL-18、IL-33。目前已知的炎癥小體有四種：即NLRP1、NLRP3、NLRP4(IPAF)和AIM2。炎癥小體可以被某些病原體(病毒、細菌、真菌)成分激活，也可被危險信號、晶體物質等激活[1]。一般由一種NOD樣受體(NLR)家族蛋白(如NLRP1等)或HIN200家族蛋白(如AIM2)識別病原體成分，并與凋亡相關微粒蛋白(CARD、ASC)以及Caspase蛋白酶形成蛋白質復合物，繼而對促炎癥細胞因子前體pro-IL-1β、pro-IL-18、pro-IL-33切割加工，促進其成熟與分泌。

2細胞死亡的簡介

目前研究表明細胞死亡有四種方式，包括：細胞凋亡、程序性壞死、細胞自噬以及炎性壞死(Caspase-1依賴的細胞死亡即Pyroptosis)。它們分別由不同的分子信號通路進行精細的調控，在分化發育、機體穩態維持、應激以及免疫系統功能調節中發揮著舉足輕重作用。細胞死亡通路的缺失可能導致機體發育障礙、外周淋巴細胞的增加、自身免疫病或腫瘤發生等。細胞死亡方式不同可導致不同的病理生理結局。對炎癥發生而言，細胞凋亡形成凋亡小體并被吞噬細胞吞噬，幾乎無細胞內成分釋放溢出，因此不發生炎癥反應；但程序性壞死、炎性壞死以及自噬所致壞死均會釋放出細胞內的物質，其中包括：損傷相關分子模式(DAMPs)、細胞死亡相關的分子模式(CDAMPs)、危險信號分子(Alarmins)以及被感染的吞噬細胞死亡釋放的病原相關分子模式(PAMPs)等。這些釋放物可與天然免疫炎癥細胞因子協同作用，進一步產生天然免疫級聯反應[2]。

3炎癥小體與細胞死亡通路的相互作用

3.1炎癥小體與細胞凋亡的關系細胞凋亡(Apoptosis):細胞凋亡形態特征為細胞體積變小、細胞質密度增加、線粒體膜通透性改變、細胞色素C釋放到胞漿、細胞核皺縮，最終形成凋亡小體，隨后被吞噬細胞吞噬。

細胞凋亡的調控由細胞膜上死亡受體通路和胞質內線粒體凋亡通路兩條通路介導。細胞膜上死亡受體通路是由Fas(CD95)、TNF等死亡受體引發，與相應配體結合后，導致受體發生三聚化而被活化，激活的受體與FADD結合，再與Caspase-8 相互作用使后者被激活，形成死亡誘導信號復合物(DISC)，其后激活一系列的Caspase-3、7等，促進Fas蛋白所在細胞發生凋亡[3]。胞質內線粒體通路是由釋放到細胞質的細胞色素C在dATP存在的條件下與凋亡相關因子結合形成多聚體，Caspase-9與其結合形成凋亡體后被激活，其后激活其他Caspase，從而誘導細胞凋亡[4]。膜上死亡受體信號通路與胞質內線粒體通路之間存在交叉。

炎癥小體與細胞凋亡：早在2011年，細胞凋亡介導復合物(FADD-caspase-8-cFLIP-RIP1)與炎癥小體激活的關系已經成為研究熱點，其中研究最多的是caspase-8。Caspase-8是Fas或TNF-α刺激后誘導Apoptosis的一個重要蛋白，可參與到沙門氏菌感染[5]、化療藥物的處理[6]、線粒體損傷[7]、急性青光眼[8]等導致的NLRP3炎癥小體的激活過程。其后的許多研究進一步發現：Caspase-8介導Caspase-1的切割從而活化炎癥小體并參與天然免疫防御。研究證實這種Caspase-8介導的炎癥小體活化可克服鼠疫耶爾森菌YOJ蛋白抑制NF-κB和MAPK信號通路的效應，而在鼠疫耶爾森菌感染的宿主體內誘發炎癥反應[9]；Caspase-8還參與調節Dectin-1和CR3促進IL-1β的分泌，對抗白色念珠菌的感染[10]。內質網應激的巨噬細胞產生成熟的IL-1β，也依賴于Caspase-8[11]。李斯特菌感染后，Fas可以介導炎癥反應[12]，并且這個過程依賴于Caspase-8[3]。FADD和Caspase-8介導LPS+ATP處理后或腸病原體感染后的NLRP3炎癥小體激活，同時Caspase-8參與了這個過程轉錄水平和翻譯水平的調控[13]。

然而也有文獻報道Caspase-8抑制炎癥小體的激活，因為Caspase-8敲除小鼠比野生型小鼠對LPS誘導的細胞死亡更加敏感，IL-1β的分泌量也增加[14]。

此外，還有研究表明NLRP3炎癥小體也能通過ASC促進Caspase-8介導的細胞凋亡[15]。AIM2/ASC參與朗西斯菌感染后Caspase-8依賴性的細胞凋亡[15]。

3.2炎癥小體與程序性壞死的關系程序性壞死(Necroptosis):程序性壞死通常在凋亡被抑制的情況下發生，是由化學、物理或生物等刺激因素引起的細胞死亡現象。細胞發生程序性壞死時，可導致細胞變圓、細胞質腫脹、細胞器膨大，并且伴隨活性氧(ROS)的產生、線粒體、溶酶體的通透性改變，最終細胞膜破裂和內容物外泄。泄漏的內容物可激活中性粒細胞、樹突狀細胞和巨噬細胞，促進炎癥反應的產生。

程序性壞死可以由細胞凋亡的死亡受體介導，也可由病原識別受體或T細胞受體啟動，在凋亡被抑制時可激活下游的受體相互作用蛋白激酶家族的兩個重要蛋白RIP1與RIP3，二者相互作用與相互磷酸化，形成壞死復合物(Necrosome)。其中RIP3可招募MLKL蛋白發揮作用[16]。MLKL可以形成三聚體促進Ca+的內流從而發生細胞壞死，也可以促進Na+內流，細胞腫脹發生壞死；同時MLKL還可促進PGAM5的聚集，進而激活下游DRP1蛋白[17],促進下游的ROS產生，最終發生壞死。Nec-1是RIP1小分子抑制蛋白，能特異性阻斷Caspase非依賴性細胞死亡，但不影響凋亡的發生。

炎癥小體與程序性壞死：RIP3是程序性壞死不可或缺的蛋白，當Caspase-8被抑制時可以促進細胞程序性壞死的發生。RIP3也是控制炎癥反應的潛在分子。鼠疫耶爾森感染骨髓樹突狀細胞(BMDC)后，出現RIP1-caspase-8/RIP3依賴性的Caspase-1的激活，Caspase-8、RIP3雙敲除的小鼠表現為對病原的高敏感性，炎癥因子分泌減少，細胞死亡增加[18]。然而，也有研究結果顯示，Caspase-8也可以抑制LPS誘導NLRP3炎癥小體的組裝和功能，這是通過RIP1、RIP3及其下游的MLKL、PGAM5實現的[19]。

Smac mimetic是凋亡抑制蛋白(IAP，包括cIAP1、CIAP2、XIAP等)的拮抗劑，處理BMDC/BMDM后可出現成熟的IL-1β。這個過程有NLRP3-Caspase-1炎癥小體和Caspase-8的參與，并且依賴于RIP3和活性氧(ROS)[20]。XIAP敲除后，BMDC刺激后，出現細胞死亡增加，IL-1β分泌增加的現象，這與TNF和RIP3的作用密切相關[21]。

Wang等[22]最近發表的研究顯示，RNA病毒感染后RIP1-RIP3復合物開始組裝，隨后GTPase DRP1被激活，隨即組裝成RIP1-RIP3-DRP1復合物；之后復合物轉移到線粒體，導致線粒體損傷和NLRP3炎癥小體的激活。值得注意的是，RIP1-RIP3介導壞死的下游效應蛋白MLKL并不參與到這一過程中。

Lukens等[23]發現，PtPn6sin小鼠可以自發地產生炎癥癥狀是由于造血細胞中RIP1調節IL-1α的分泌引起，然而沒有出現炎癥小體的激活。

3.3炎癥小體與細胞自噬的關系細胞自噬(Autophage)：自噬是細胞為了應對自身饑餓，通過溶酶體依賴途徑降解胞漿的過程，降解的細胞器和蛋白為細胞存活提供代謝物和能量。細胞自噬是由形成自噬復合物(Autophagosome)引發的[24]，這個過程是由ATG 5、ATG8等基因編碼蛋白控制，它們分別參與自噬中類泛素化修飾的過程，形成ATG5-ATG12-ATG16連接系統和ATG8/LC3連接系統[25]。隨后自噬復合體與溶酶體融合完成底物的降解。LC3是自噬標志物，自噬形成時，胞漿型LC3即LC3-Ⅰ被酶切降解掉一小段多肽，轉變為(自噬體)膜型LC3(即LC3-Ⅱ)，根據LC3-Ⅱ/Ⅰ比值的大小可判斷自噬水平的高低。自噬通過調節程序性壞死、炎癥反應和適應性免疫反應在許多疾病的發病機理中起著直接或間接的作用。

炎癥小體和細胞自噬：有研究表明，高遷移率蛋白(HMGB1)[26]、ω-3游離脂肪酸(DHA)[27]、TLR受體誘導絲氨酸蛋白酶抑制劑(PAI-2)[28]等通過增加自噬和NLRP3的降解來抑制IL-1β的切割成熟；自噬的缺陷誘發單核細胞內線粒體介導的NLRP3炎癥小體的激活，因此對IL-1β高分泌有重要作用[29]。然而，也有研究發現參與自噬依賴性分泌的微管相關的蛋白EB也可參與AIM2炎癥小體活化過程[30]。NLRP3促進人成骨細胞中尿酸鹽結晶的自噬[31]。因此，炎癥小體和自噬的關系眾說紛紜，尚無定論。

3.4炎性壞死(Pyroptosis)炎性壞死是由Caspase-1或Caspase-11激活炎癥小體后誘導產生的一種細胞死亡方式。炎性壞死明顯區別于其他細胞死亡方式，主要依賴于炎癥小體的活化和Caspase-1活性。Caspase-1除了能活化炎癥小體促進IL-1β、IL-18的切割成熟，它也能介導炎性壞死，表現為細胞膜的迅速破裂，胞漿的流出[32]。Pyroptosis發生時，生物化學和形態學的相互影響導致了細胞膜表面小孔的形成，因此可以導致K+的外流、水的內流，導致細胞脹大、細胞膜破裂、胞漿外溢[33]。宿主細胞對抗微生物感染或在腫瘤治療時會發生Pyroptosis，但是Caspase-1的何種底物參與Pyroptosis執行還不清楚。

炎性壞死促進炎癥反應的發生，參與細胞在炎性和病理條件應急下的死亡過程。研究表明，許多種疾病導致NLRP3炎癥小體激活后，出現Caspase-1介導的Pyroptosis，比如Ⅱ型糖尿病，阿爾茨海默癥[34,35]。巨噬細胞刺激后，白色念珠菌也出現NLRP3炎癥小體介導的Pyroptosis，這與它的菌絲無關[36]。有研究者認為，這個過程依賴于Caspase-1自我切割作用[37]；或者與某些細菌自身的TTSS分泌系統、細胞膜表面形成小孔活化了Caspase-1有關[38,39]。因此，這是對抗胞內菌感染的天然免疫反應機制[40]。然而，中性粒細胞中NLRP4炎癥小體激活不會出現Pyroptosis，這是由于Caspase-1激活后，中性粒細胞迅速降解的緣故[41]。

軍團菌是一種有鞭毛的革蘭陰性菌，感染后誘導鞭毛依賴性非經典的炎癥小體的激活，其中有caspase-11的參與，隨后出現細胞死亡[42]。溶酶體是真核細胞的細胞器，是細胞中的消化器官，有研究發現，溶酶體的破壞也會產生Caspase-1依賴的Pyroptosis[43]。見表1。

4展望和思考

細胞死亡通路與炎癥小體的關系是近年來生命科學研究的熱點之一。本文對細胞凋亡、程序性壞死、細胞自噬、炎性死亡，四種細胞死亡方式發生與炎癥小體之間的相互關系進行了一簡要綜述。見圖1，當然這個領域還存在許多未知問題，也有很多爭議存在，需要更加深入的研究和探索。例如細胞因子、趨化因子、脂質和介導細胞死亡的物質在炎癥反應和細胞死亡中的相互關系，細胞死亡相關蛋白分子參與炎癥反應的具體機制等問題，均還需更進一步的闡明。此領域相關研究的成果必將有助于發現針對炎癥病理性疾病的新的藥物靶點，改進炎癥病理性疾病臨床治療效果。

表1四種細胞死亡方式的比較

Tab.1Comparation of four cell death styles

CelldeathstylesMorphologychangeofcellTheproteincomplexApoptosisShrinkingofcells,cytoplasmicdensityincerased,disruptionofplasmamembraneintegrity,cytochromeCreleased,apoptosisbodiesformedDISC(FADD-caspase-8-cFLIP-RIP1)NecroptosisSwellingofcytoplasmandorganelles,disruptionofplasmamembraneintegrityNecrosome(RIP1-RIP3-MLKL-PGMK5)AutophageCellselfdigestedAutophagosome(Atg12-Atg5-Atg16andAtg8/LC3)PyroptosisCellmembrancedisrupted,cytoplasmspilloverASCspeck(caspase-1orcaspase-11-ASC-caspase-8)

圖1　炎癥小體和細胞死亡通路相互關系圖Fig.1　Interplays between inflammasome and cell death pathway

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[收稿2015-06-17修回2015-07-17]

(編輯倪鵬)

doi:10.3969/j.issn.1000-484X.2016.05.032

作者簡介：劉雪(1989年-)，女，主要從事炎癥小體與細胞炎性死亡通路相互關系的研究,E-mail: liuxue0605@126.com。通訊作者及指導教師：周曉輝(1973年-)，男，博士，研究員，碩士生導師，主要從事病原體感染與宿主細胞相互作用及感染免疫機制的研究，E-mail: zhouxiaohui@shaphc.org。

中圖分類號R392.12

文獻標志碼A

文章編號1000-484X(2016)05-0739-05

①本文為國家自然科學基金(No.31270217)和上海市自然科學基金 (No.12ZR1426400) 資助項目。

②共同第一作者。