血清同型半胱氨酸及白介素-6(IL-6)水平與缺血性卒中患者認知功能障礙的相關性及臨床價值

吳學平　楊昌勤　吳學毅　周　麗

(貴州省六盤水市鐘山區人民醫院內二科,六盤水553000)

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血清同型半胱氨酸及白介素-6(IL-6)水平與缺血性卒中患者認知功能障礙的相關性及臨床價值

吳學平楊昌勤吳學毅①周麗①

(貴州省六盤水市鐘山區人民醫院內二科,六盤水553000)

[摘要]目的：探討血清同型半胱氨酸(HCY)及白介素-6(IL-6)水平與缺血性卒中患者認知功能障礙的相關性及臨床價值。方法：選擇我院84例缺血性卒中患者，根據是否發生認知功能障礙分為：對照組，共38例，未發生認知功能障礙；研究組，共46例，發生認知功能障礙。應用蒙特利爾認知評估量表(MoCA)評定兩組患者的認知功能；檢測并比較住院期間兩組患者血清HCY及IL-6水平與各項生化指標水平；應用多元Logistic回歸分析與患者認知功能障礙發生相關的危險因素。結果：與對照組相比，研究組的HCY、IL-6及ox-LDL水平較高(P<0.05)，而血糖及其他血脂各指標無差異(P>0.05)。應用多元Logistic回歸分析顯示，血清HCY及IL-6水平為患者認知功能障礙發生相關的獨立危險因素。結論：缺血性卒中患者的血清HCY及IL-6水平是發生認知功能障礙的獨立危險因素。

[關鍵詞]缺血性卒中；認知功能障礙；同型半胱氨酸；白介素-6；相關性分析

臨床實踐證實，隨著缺血性卒中的發病率逐年增加，大多數的缺血性卒中患者會在后繼數年內發生不同程度的認知功能障礙，臨床主要表現為短期記憶能力、語言交流能力以及識別能力等智能受損[1]。認知功能障礙嚴重影響患者的生活質量，給家庭和社會帶來沉重負擔，因此深入研究缺血性卒中患者發生認知功能障礙的相關因素是臨床關注的熱點問題[2]。近年來研究認為缺血性卒中患者機體的同型半胱氨酸(HCY)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細胞介素-6(IL-6)及C反應蛋白(CRP)等炎癥因子等可能在認知功能障礙發展進程中起著重要作用[3]。其中HCY及IL-6受到臨床關注，有研究證實此兩種炎癥因子與缺血性卒中的發生發展及預后結局有相關性，因此推測可能與認知功能障礙發生也存在相關性。然而目前尚缺乏臨床研究對此進行探討，故本研究分析血清HCY及IL-6水平與缺血性卒中患者的認知功能障礙程度的相關性。

1材料與方法

1.1材料

1.1.1研究對象選取2013年1月至2014年11月84例我院住院就診的缺血性卒中患者作為研究對象，其中男49例，女35例，平均年齡(52.4±4.5)歲。入選標準：①缺血性卒中診斷標準參照中華醫學會神經病學分會腦血管病學組制定的《中國急性缺血性腦卒中診治指南》(2010年)[4]；②書面簽署知情同意書。排除標準：①罹患腦外傷、有其他引起中樞神經損傷的疾病或明確精神系統疾病史；②有嚴重低血糖、嚴重糖尿病酮癥、酮癥酸中毒病史；③有心、肺、肝、腎等嚴重臟器功能不全；④嚴重視聽障礙無法交流及文化程度低于初中水平。

1.1.2分組所有患者均接受蒙特利爾認知評估量表(MoCA)檢測，根據是否發生認知功能障礙分為兩組，分別為：對照組，共38例，未發生認知功能障礙，其中男22例，女16例，平均年齡(53.1±4.8)歲；研究組，共46例，發生認知功能障礙，其中男27例，女19例，平均年齡(52.2±4.3)歲。兩組患者在年齡、性別比、體質量指數以及既往內科疾病史等臨床因素方面無顯著性差異(P>0.05)，見表1。

1.2方法

1.2.1實驗室指標檢測兩組患者在住院期間于清晨空腹抽取5 ml肘靜脈血，置于試管中靜置分離血清，采用酶聯免疫法檢測樣本中HCY及IL-6的血清濃度，所用ELISA試劑盒均購自貴陽金域醫學檢驗所有限公司。應用全自動生化檢測儀檢測包括糖化血紅蛋白(HbA1c)、空腹血糖(FBS)、總膽固醇(CHOL)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)及氧化型低密度脂蛋白(ox-LDL)。

1.2.2認知功能評估采用由納斯爾丁(Nasreddine ZS)教授制定的，在國際上被推薦且已被多國循證醫學驗證的輕度認知功能損害篩查量表蒙特利爾認知評估量表(MoCA)對患者的認知功能進行評估[5]。MoCA評分判定：共測定包括視空間執行能力、命名、記憶、注意與集中、語言、抽象思維、延遲回憶及定向力等8個認知領域的11個檢查項目，總分為30分，得分越高認知功能越好。研究已證明MoCA具有較高的信度和效度，測試時間約10 min，分值低于26分為存在認知功能障礙。所有患者均MoCA量表測試評定者為同一位神經內科醫師完成。

2結果

2.1兩組臨床研究指標比較與對照組相比，研究組的HCY、IL-6及ox-LDL水平較高(P<0.05)，而血糖及其他血脂各指標無差異(P>0.05)，見表2。

2.2認知功能障礙發生相關危險因素的回歸分析以認知功能障礙發生為應變量，將HCY、IL-6及ox-LDL為自變量，應用全模型多元Logistic回歸分析方法進行回歸分析，結果顯示只有HCY、IL-6為缺血性卒中后患者認知功能障礙發生率獨立危險因子，見表3。

表2兩組臨床研究指標比較

Tab.2Comparison of research indexes between two groups

ResearchindexesControlgroup(n=38)Researchgroup(n=46)tvaluePvalueHCY(μmol/L)20.4±2.5039.80±2.802.6380.011IL-6(pg/L)3.87±0.878.23±1.063.8740.001HbA1c(%)6.90±0.707.20±0.501.8450.076FBS(μg/L)7.30±1.807.60±1.701.7860.081CHOL(mmol/L)5.63±0.545.52±0.431.7920.080HDL(mmol/L)0.93±0.231.01±0.281.8570.074LDL(mmol/L)3.49±0.463.63±0.391.7620.086ox-LDL(mmol/L)34.10±5.385.70±7.702.8890.005TG(mmol/L)1.85±0.371.78±0.411.6970.092

表1兩組患者的一般情況比較

Tab.1Comparison of general indexes between two groups

GroupsAge(year)Sexratio(male/female)Course(year)BMI(kg/m2)Historyofhypertension(%)Historyofhyperlipemia(%)Historyofdiabetes(%)Controlgroup53.1±4.822∶163.8±0.723.3±2.742.1(16/38)31.6(12/38)26.3(10/38)Researchgroup52.2±4.327∶194.1±1.124.1±3.039.1(18/46)32.6(15/46)23.9(11/46)t/χ2value1.6786.7352.2972.2206.5156.7126.871Pvalue0.2010.0600.0590.0620.0690.0620.055

表3臨床指標多元Logistic回歸分析比較

Tab.3Multivariate Logistic regression analysis of chini-al factors

IndexesRegressioncoefficientWaldvalueStandarderrorOddsradio(OR)PvalueHCY0.7999.6520.0572.2240.021IL-60.6498.8970.0961.9130.034ox-LDL0.0935.8720.0681.0980.053

3討論

隨著生活方式改變，缺血性卒中的發病率呈逐年上升趨勢，經流行病學調查顯示缺血性卒中患者的認知功能障礙的發生率也在較高水平，尤其是老年患者由于年齡偏大、受教育水平相對較低，因此較年輕患者更易出現認知功能損害[1,6]。目前臨床對于缺血性卒中能給予一系列的有效治療，患者的預后也顯著改善，但是在隨訪中發現患者的認知功能障礙和癡呆已經成為影響其預后結局的常見并發癥[7]。臨床實踐發現，缺血性卒中患者的認知功能障礙為慢性進行性的大腦皮層功能障礙，主要表現為腦電生理、注意力、記憶力、思維及組織形態學等方面的病理性改變，不僅影響患者的生活質量和后繼治療，也帶來許多社會問題[8]。目前研究顯示有較多的因素與缺血性卒中患者的認知功能障礙有關，如2型糖尿病、睡眠呼吸暫停綜合征、高血壓、文化水平教育程度低等，臨床實踐也證實及時干預危險因素能夠改善缺血性卒中患者的認知功能障礙程度，甚至延緩病情發展[9]。但是研究也顯示上述這些危險因素與認知功能障礙的發生相關性不強，因此臨床研究者開始探討分析與認知功能障礙的發生相關性更強的危險因素。

已有許多的臨床研究證實，機體炎癥因子水平與缺血性卒中患者發生認知功能障礙具有相關性，如C反應蛋白、白介素-1β、尿酸、HbA1c、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)等，最近HCY以及IL-6也開始受到關注[3]。已知HCY與動脈粥樣硬化性疾病關系密切，且循環HCY水平升高是缺血性卒中的獨立危險因素。基礎研究證實，HCY能加重對動脈壁內皮的氧化損傷，促進血管平滑肌的增生，誘導血小板聚集，誘導腦組織缺血程度加重，并會對腦細胞的神經回路造成損傷，因此會影響大腦的認知功能[10]。IL-6在體內多由脂肪細胞分泌，能上調腦組織TNF-α及CRP的水平，誘導腦組織炎癥反應程度加重。在動物模型和細胞研究中，IL-6已被證明在2型糖尿病伴認知功能障礙患者體內IL-6及TNF-α水平明顯升高，認為其2型糖尿病認知功能損害中起到重要作用[11,12]。然而迄今為止HCY及IL-6和缺血性卒中后患者認知功能障礙的相關性臨床研究報道少見，因此本研究對此進行探討，以此了解HCY及IL-6對認知功能障礙的影響，以期為臨床更好評估缺血性卒中患者發生認知功能障礙的可能性及予以相應干預措施提供臨床循證依據。

本研究通過評估缺血性卒中患者發生認知功能障礙與血清HCY及IL-6水平以及各種生化指標的相關性，以此了解HCY及IL-6指標在評估缺血性卒中患者認知功能障礙發生率的臨床價值。結果顯示發生認知功能障礙患者的HCY、IL-6及ox-LDL水平較未發生認知功能障礙患者高，提示兩組患者體內的HCY、IL-6是存在差異的。進一步應用全模型多元Logistic回歸分析顯示，僅HCY與IL-6是缺血性卒中后患者認知功能障礙的獨立危險因子。因此血清HCY與IL-6和評估缺血性卒中患者發生認知功能障礙是存在相關性的，開展臨床檢測具有較高的臨床應用價值，故值得進一步進行分子生物學方面的深入研究。

參考文獻：

[1]Arauz A,Rodríguez-Agudelo Y,Sosa AL,etal.Vascular cognitive disorders and depression after first-ever stroke: the Fogarty-Mexico Stroke Cohort[J].Cerebrovasc Dis，2014,38(4):284-289.

[2]王曉薇.老年2型糖尿病患者認知功能障礙與血清CRP、UA 水平的關系[J].實用臨床醫藥雜志，2014，18(13)：20-22.

[3]Hovens IB,Schoemaker RG,van der Zee EA,etal.Postoperative cognitive dysfunction: Involvement of neuroinflammation and neuronal functioning[J].Brain Behav Immun，2014,38:202-210.

[4]中華醫學會神經病學分會腦血管病學組，急性缺血性腦卒中診治指南撰寫組.中國急性缺血性腦卒中診治指南2010[J].中華神經科雜志，2010，43(2)：146-152.

[5]Nasreddine ZS,Phillips NA,Bédirian V,etal.The montreal cognitive assessment,MoCA:a brief screening tool for mild cognitive impairment[J].J Am Geriatr Soc，2005,53(4):695-699.

[6]楊帆，楊立，許旌俞，等.老年2型糖尿病患者的炎癥因子水平與認知功能障礙的關系[J].卒中與神經疾病，2014，21(3)：169-173.

[7]Devos H,Tant M,Akinwuntan AE.On-road driving impairments and associated cognitive deficits after stroke[J].Cerebrovasc Dis，2014,38(3):226-232.

[8]Al-Qazzaz NK,Ali SH,Ahmad SA,etal.Cognitive impairment and memory dysfunction after a stroke diagnosis: a post-stroke memory assessment[J].Neuropsychiatr Dis Treat，2014,10:1677-1691.

[9]齊中華，李勝，梁戰華，等.認知功能障礙與2型糖尿病的臨床相關性分析及危險因素篩查[J].中國醫科大學學報，2013，42(8)：702-705，721.

[10]Camicioli RM,Bouchard TP,Somerville MJ.Homocysteine is not associated with global motor or cognitive measures in nondemented older Parkinson's disease patients[J].Mov Disord，2009,24(2):176-182.

[11]Trapero I,Cauli O.Interleukin 6 and cognitive dysfunction[J].Metab Brain Dis，2014,29(3):593-608.

[12]Alexander SA,Ren D,Gunn SR,etal.Interleukin 6 and apolipoprotein E as predictors of acute brain dysfunction and survival in critical care patients[J].Am J Crit Care，2014,23(1):49-57.

[收稿2015-11-04修回2015-01-20]

(編輯張曉舟)

Correlation of serum levels of homocysteine (HCY) and interleukin-6 (IL-6) to cognitive dysfunction in patients with ischemic stroke

WUXue-Ping,YANGChang-Yi,WUXue-Yi,ZHOULi.

LiupanshuiCityZhongMountainAreaPeople'sHospital,Liupanshui553000,China

[Abstract]Objective:To analyze the correlation of serum levels of homocysteine (HCY) and interleukin-6 (IL-6) to cognitive dysfunction in patients with ischemic stroke.Methods: The 84 in-patients with ischemic stroke were collected and divided into two groups according to the occurrence of the cognitive functions,which were control group (38 cases,normal cognitive function) and research group (46 cases,cognitive dysfunction).Cognitive functions were assessed by the Montreal Cognitive Assessment (MoCA) in two groups' patients.The indexes of HCY,IL-6 and all indexes of blood glucose and lipid were detected and compared between two groups.The risk factors to the occurrence of cognitive dysfunction were confirmed by multivariate Logistic analysis.Results: Compared to control group,the values of HCY,IL-6 and ox-LDL of research group were higher (P<0.05),and the values of all indexes of blood glucose and other lipid indexes were no different between two groups (P>0.05).Multivariant Logistic analysis showed that the HCY and IL-6 were independent factor to the occurrence of cognitive dysfunction.Conclusion: Serum levels of HCY and IL-6 were independent risk factors to cognitive dysfunction in patients with ischemic stroke.

[Key words]Ischemic stroke;Cognitive dysfunction;Homocysteine;Interleukin-6;Correlation analysis

doi:10.3969/j.issn.1000-484X.2016.05.030

作者簡介：吳學平(1973年-)，女，醫師，副主任醫師，主要從事神經內科專業，擅長腦血管病及神經變性病的診治。

中圖分類號R392.11

文獻標志碼A

文章編號1000-484X(2016)05-0734-03

①貴州省六盤水市人民醫院內分泌科,六盤水553001。