抑郁癥發病機制的免疫學研究進展

李　紅　毛葉萌

(上海交通大學醫學院附屬精神衛生中心藥劑科，上海200030)

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抑郁癥發病機制的免疫學研究進展

李紅毛葉萌

(上海交通大學醫學院附屬精神衛生中心藥劑科，上海200030)

抑郁癥是由多種因素綜合作用引發具有遺傳傾向的慢性心理疾病，全球患病率12%～17%[1]，復發率較高，嚴重妨礙人們的日常生活。抑郁癥主要表現為抑郁心境、興趣喪失、負罪感或無價值感、睡眠紊亂和食欲下降、活動減少、注意力下降等；根據不同的分類標準，抑郁癥有內源性、外源性、原發性、繼發性等眾多亞型，據聯合國世界衛生組織預測，2020年抑郁癥將成為導致人類殘疾和死亡的第二大類疾病[2]。在我國，抑郁癥產生的疾病負擔將位于惡性腫瘤、心腦血管和呼吸系統疾病之前。現階段，抑郁癥的發病原因尚不清楚，發病機制復雜，涉及遺傳、人格和社會環境等眾多因素，無論哪種抑郁癥亞型其發病都伴隨單胺類神經遞質、下丘腦-垂體-腎上腺(HPA)軸功能失調、神經營養因子和炎癥反應等生物學機制，目前研究發現細胞因子在抑郁癥的致病過程中具有重要作用。細胞因子由免疫活性細胞分泌的具有生物活性的信號分子，調節機體的免疫應答。抑郁癥可看作是一種心理神經免疫紊亂性疾病，人體的免疫系統被內在或者外在的刺激激活后，誘導白介素(Interleukin，IL)、干擾素(Interferon，IFN)、腫瘤壞死因子(Tumornecrosis factor,TNF)、血管內皮細胞生長因子等細胞因子產生，促使神經遞質的傳遞、神經內分泌功能、細胞信號轉導以及行為改變等多個方面的變化。細胞因子在抑郁癥中的作用可能會揭示抑郁癥的發病機制，并可能作為今后藥物治療的靶點進入臨床領域。由于抑郁癥可能與人體的神經免疫學相關，現將抑郁癥致病機制免疫學方面的研究進展作一簡單闡述。

1IL-6、IL-1

IL-6、IL-1由巨噬細胞分泌的促炎細胞細胞因子，也稱前炎性細胞因子，是啟動炎癥反應的關鍵因子。脂多糖是細菌細胞壁的組成部分，小鼠抑郁癥模型的研究發現，當小鼠受到脂多糖(LPS)刺激時，噬菌細胞表達的Toll樣受體4(TLR4)識別后，與LPS結合，誘使促炎細胞因子IL-1α和IL-1β的產生[3]，產生的細胞因子進而刺激抗原呈遞細胞產生和分泌促炎細胞因子TNF-α和IL-6等。神經中樞系統一旦受到IL-1、IL-6等細胞因子的影響，導致L-色氨酸含量下降，致使腦中5-HT含量下降，有研究揭示IL-1可直接抑制糖皮質激素受體表達及其功能，從而阻斷糖皮質激素對效應組織的作用，通過破壞其負反饋調節功能，而使HPA(下丘腦-垂體-腎上腺軸)軸功能亢進，產生發熱、食欲減退、促腎上腺皮質激素的過度釋放等一系列的影響，這些將最終導致免疫系統調節過程中HPA負反饋調節的紊亂以及糖皮質激素抵抗等的發生[4]。這一級聯反應揭示了慢性抑郁癥患者存在長期炎癥反應的病原學機制。除此之外，IL-6、IL-1等炎癥細胞因子也可以刺激交感神經系統，促使周緣組織釋放去甲腎上腺素，激活β-腎上腺素受體，負反饋下調IL-6、IL-1的水平[5]。因此，作為促炎細胞因子，IL-1、IL-6與抑郁癥的發病機制密切相關，參與抑郁疾病生理通路，誘導神經可塑性的一系列的變化，如神經營養作用的減弱，神經發生的降低，致使HPA軸功能亢進，海馬趾體積的減小，影響5-HT、NE 和多巴胺的代謝；改變神經內分泌的功能，對相關神經元凋亡的誘導，進而產生抑郁癥食欲降低、興趣減退等相關的臨床表征。

2VEGF

血管內皮生長因子(Vascular endothelial growth factor，VEGF)是由血管內皮細胞分泌的，能夠促進血管生長、保持血管完整性的一群信號蛋白，VEGF可由多種類型細胞合成，如內皮細胞、腦細胞(包括星形細胞、室管膜細胞、神經干細胞等)以及其他細胞[6]。近些年的研究揭示，VEGF廣泛地表達于中央及外周神經系統中，大量的數據提示在腦組織中VEGF扮演著重要的角色。現階段，精神病學的研究團體已注意VEGF與重度抑郁癥(發病初期與人們承受的壓力有關)之間的聯系，現已證明VEGF與海馬趾神經生成密切相關，發揮神經保護作用，參與人體的壓力應答機制；在關于小鼠慢性輕度不可預見性抑郁癥模型的試驗也發現，實驗動物的海馬趾的VEGF水平明顯低于對照組。近此年的研究提出突觸傳遞過程中，VEGF發揮重要的作用，影響海馬-依賴性過程的神經可塑性，如學習、記憶等[7-9]。VEGF是通過與酪氨酸激酶受體VEGFR1和VEGFR2的結合發揮作用，VEGFR1和VEGFR2是一種跨膜蛋白復合受體，同時表達于中樞神經系統[10]，VEGF信號肽影響神經血管單元，脈管系統改變神經元的活性，并同時對其變化作出動態的適應性調節[8]。此外，還有許多的系統參與VEGF信號調節，去甲腎上腺素通過β2受體激活VEGF表達[11]，其他通過細胞水平或動物靶點等的血清素能性的抗抑郁藥的臨床前以及其他間隙的數據證明血清素(5-HT)能夠降低VEGF的水平[12],這一結果與Allaman等[13]發現的5-HT通過與5-HT1A、5-HT2受體結合增加VEGF的水平相矛盾。目前已知HPA軸與VEGF的調節有關，皮質醇和促腎上腺皮質素釋放激素(CRH)下調VEGF/VEGFR2的信號源，可能會增加其他間隙中VEGF的水平[14,28]，目前，關于重度抑郁癥患者的VEGF的臨床研究已經十分充分，有些甚至相矛盾，急性發作的重度抑郁患者血清中VEGF的水平明顯升高[15]，其他研究卻發現一些抑郁癥患者的VEGFmRNA的水平在外周白細胞中也是增加的，然而這兩組研究并未發現血清和血漿中VEGF的濃度在抑郁癥患者與對照組之間存在顯著的差別[16]，具有焦慮和抑郁情緒的健康受試者以及有自殺傾向的抑郁癥患者血清中VEGF的水平是降低的[17,18]，特殊性VEGF多態性涉及抑郁癥的病理機制，與頑固性抑郁癥和海馬形態學相關[19]。在長期的社會心理應激和焦慮狀態下，VEGF的表達在阿爾茨海默癥、精神分裂癥、孤獨癥中是降低的[20]，在急性躁狂發作中是升高的[21]。雖然，目前不清楚VEGF與抑郁癥病理機制之間的關系到底如何，互相之間存在怎么樣的調節關系，但兩者之間的聯系是確實存在的，VEGF表達水平的變化是否可以成為抑郁癥的診斷標準，需要進一步的研究討論。

3T細胞

人體的老齡化與人免疫能力的下降和免疫應答能力的強弱有關，統稱于人的免疫衰退，免疫力的衰退表現為一般程度的免疫系統的重塑，比如胸腺的萎縮，CD4、CD8T細胞比例的下降，記憶性T細胞比率的增加[22]。免疫的老齡化也包括T細胞功能的衰退等表型的顯著性改變、CD4輔助細胞活性的降低、激活后Th1表型向Th2的轉換、T細胞分泌的全部促炎細胞因子的增加。抑郁癥是一種精神障礙，也可能與人體的免疫功能障礙有關，現階段的研究已表明，髖部骨折首發抑郁癥患者有T表型和功能的改變，在抑郁癥患者與正常對照組比較中，首先是T細胞頻率和絕對數的減少，在伴有HPA軸活性增強的慢性應激下，糖皮質激素可以誘導T細胞的凋亡[23]，血清中皮質醇的水平升高，但目前已有報道T細胞數量循環與血清中皮質醇的水平無關，因此抑郁癥患者T細胞數量的變化可能是有其他的機制。抑郁癥患者的研究數據揭示，在長期慢性應激下，CD8、CD28-veT、CD57+veT細胞的表達增加，活化標記物CD69和HLADR[人白細胞(位點)DR抗原]在T細胞的表達增加等，多數的CD57+veT細胞為CD28-veT，這種T細胞亞型的積聚將會減少抑郁癥患者的T細胞庫，降低外界作用侵襲時的免疫應答作用。TNF-α可以誘導下調CD28在T細胞的表達，Niharika等[24]提出CD28-veCD57+veT循環與血清中IL-6和TNFα的水平相關聯，暗示T細胞衰老的積累與促炎癥反應的環境有關，抑郁癥除了有炎癥紊亂之外，還有細胞介導的免疫反應，在抑郁癥患者的免疫應答中，Th1/Th2平衡向Th2細胞應答轉換[25]。此外，抑郁癥患者Th17表型的T細胞的表達增加， T細胞數量和全部的淋巴細胞計數增加，與凋亡相關的T細胞活性降低等。因此，T細胞與抑郁癥之間的關系還需進行大量的研究，比如T細胞分泌的細胞因子的數量、表達的變化，抑郁癥疾病與T細胞參與的免疫調節的關系等，進一步探索T細胞與抑郁癥發病之間的聯系。

4TNF-α

TNF-α指一種17 kD的分泌蛋白，通過腫瘤壞死因子受體結合發揮生物學效應，活化復雜的信號級聯放大反應。腦內發揮抗抑郁藥應答機制及認知功能的不同區域，出現TNF-α受體濃聚物，如下丘腦、海馬、皮質，在中央神經系統、星形細胞及小膠質細胞生成的TNF-α參與炎癥反應或感染刺激等，事實上，大部分的腦神經在特殊的刺激下，都可以產生TNF-α[26]。TNF-α誘導的動物模型出現食欲降低、社會行為和運動行為的減少以及HPA軸的激活等，這些病態癥狀與抑郁癥患者的臨床表征十分相似。在抑郁癥動物模型的研究發現，5-HT再攝取抑制劑和三環類抗抑郁劑等能夠降低促炎細胞因子的水平，TNF-α是促炎反應的關鍵信號分子，與精神疾病密切相關，尤其與抑郁癥的病理機制相聯系，在急性抑郁癥的血漿中，TNF-α及其可溶性受體水平明顯增高，人體在試驗刺激下TNF-α的增加也能導致情緒障礙和認知障礙等抑郁癥表象，因此，促炎細胞因子和血清素能神經系統與抑郁癥的病理機制有關，細胞因子可能活化血清神經元轉運蛋白[27]。實際上，關于小鼠抑郁癥模型的研究發現小鼠的中腦、紋狀體的突觸體以及小鼠胚胎細胞株出現TNF-α刺激血清素的再攝取現象，進一步驗證了促炎細胞因子在血清素轉運蛋白的活性調節具有重要的作用[28]。現階段已知抗抑郁藥可降低TNF-α的生成，TNF-α也可調節NE的信號轉導，例如抑制下丘腦、海馬趾NE的釋放，但是在抗抑郁藥地昔帕明的長期研究中發現，TNF-α也可抑制海馬趾去極化的釋放NE。TNF-α通過激活HPA軸、活化神經元轉運蛋白發揮抑郁性作用，通過免疫介導的破壞神經元，釋放谷氨酸鹽。此外，TNF-α抑制劑也可以發揮抗抑郁的作用，緩和重度抑郁癥，因此，隨著研究的進展，封閉TNF-α將成為抑郁癥治療的新的策略。

5 小結

現階段，免疫調節紊亂在抑郁癥發病方面的作用尚不清楚，抑郁癥患者細胞免疫功能和免疫細胞數目會發生改變，白細胞數目增加(主要為中性細胞和單核細胞)、自然殺傷細胞的數目和活性改變、CD4 CD8 Th17細胞數目的改變。因此對抑郁癥患者的細胞因子變化情況分析后，發現情緒障礙和應激事件都可以影響免疫功能，提示我們抑郁癥是否也是一種炎癥反應[11]，與人體的免疫功能相關聯。因此，基于目前階段的一系列抑郁癥病理病因的分子生物學研究，發現IL-6、IL-1、TNF-α、VEGF等相關細胞因子的表達水平在抑郁癥患者中出現異常的現象，由于人類疾病的發生并不是單一的因素結果，人體內有一個龐大的細胞網絡，各細胞因子之間相互作用，完成細胞間的級聯反應，因此如分泌TNF-α和IL-6的單核-巨噬細胞、分泌IL-6及VEGF的血管內皮細胞、與IL-6密切相關的STAT-3(信號轉導和轉錄活化因子-3)、TNF-α誘使血管內皮細胞表達的ICAM-1的水平等都與人體的免疫功能相關，抑郁癥患者的IL-6、IL-1、TNF-α、VEGF等細胞因子的表達異常，單核-巨噬細胞、血管內皮細胞、STAT-3、細胞黏附分子等也可能與抑郁癥的病理機制有關。研究抑郁癥是否與人體的免疫調節有關，進一步探討抑郁癥的病理機制，為抑郁癥的新藥的臨床研究以及病情診斷提供新的平臺和研究方向。

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[收稿2015-09-17]

(編輯倪鵬)

doi:10.3969/j.issn.1000-484X.2016.05.037

作者簡介：李紅(1986年-)，女, 碩士,初級藥師，主要從事臨床藥學方面研究，E-mail:503360502@qq.com。通訊作者及指導教師：毛葉萌(1968年-)，女，主任藥師，主要從事臨床藥學方面研究，E-mail:mao_yemeng@163.com。

中圖分類號R392

文獻標志碼A

文章編號1000-484X(2016)05-0760-04