淋巴漿細胞淋巴2例報道并文獻復習

梁立莉* 熊 春 羅方杰（廣西科技大學第一附屬醫院腫瘤科，廣西 柳州 545002）

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淋巴漿細胞淋巴2例報道并文獻復習

梁立莉* 熊 春 羅方杰
（廣西科技大學第一附屬醫院腫瘤科，廣西 柳州 545002）

【關鍵詞】淋巴漿細胞淋巴瘤；巨球蛋白血癥；化療

淋巴漿細胞淋巴瘤（lymphoplasmacytic lymphoma，LPL）為一種較為罕見的非霍奇金淋巴瘤，占所有血液系統腫瘤的1%～2%，發病率不到非霍奇金淋巴瘤的5%；是由小B淋巴細胞、漿細胞樣淋巴細胞和漿細胞組成的低度惡性腫瘤，通常累及骨髓，可同時伴有淋巴結和脾臟或其他結外器官受累，同時不符合任何其他一種伴有漿細胞分化的小B淋巴細胞腫瘤的診斷標準，是一種單克隆漿樣淋巴細胞增生，大多數病例血清蛋白電泳口區出現M峰或伴有巨球蛋白血癥（Waldenstrom macorglobulinemia，WM），是容易誤診的一種疾病，現報道本科近年來收治2例淋巴漿細胞淋巴瘤患者，增加對該病診治的認識。

1 病例資料

病例1：患者男性，64歲，因"頭暈、乏力伴雙下肢水腫半年，咳嗽、咳痰1周"入院。入院查體：中度貧血貌，淺表淋巴結未觸及，桶狀胸，兩下肺聞及少量濕啰音，心腹查體無異常，雙下肢踝關節以下輕度壓陷性水腫。輔查：血常規WBC 8.44×109/L、RBC 2.87 ×1012/L↓、HGB 72.00 g/L↓、PLT 655.00×109/L↑，肝功能：TP 78.00 g/L、ALB 28.34 g/L↓、GLB 49.7 g/L↑，腎功能：β2微球蛋白 6.371 mg/L↑、凝血五項檢測：APTT 41.40 S↑、FIB 5.61 g/L↑，抗核抗體測定譜：ANA陽性（+）、nRNP/Sm陽性（+），紅細胞沉降率測定：ESR 150.00 mm/h↑。血清蛋白電泳：A 30.22%↓、α19.75%↑、α215.02%↑、M+32.56%。免疫球蛋白三項：IgA 0.162 g/L↓、IgG 6.343 g/L↓、IgM 0.380 g/L↓。尿本-周蛋白定性檢查：陰性；免疫固定電泳：IgM、κ泳道發現異常單克隆條帶，單克隆免疫球蛋白類型為IgM-κ型；骨髓檢查提示：骨髓增生活躍，片中見少量幼漿細胞（占3.5%）。纖維結腸鏡提示：①回盲瓣、升結腸多發潰瘍；②結腸多發小息肉（見病理）。病理提示：乙狀結腸送檢組織符合炎性息肉。胃鏡提示：①慢性非萎縮性胃炎伴隆起糜爛（見病理）；②十二指腸球降部多發小息肉（見病理）。胃竇病理提示慢性炎癥改變，部分腺體腸上皮化生伴個別腺體上皮呈輕度不典型增生；十二指腸降部送檢物病理符合腺瘤樣息肉。胸部CT提示：①兩肺炎癥，右肺中葉為甚；②右側胸腔少量積液；③心包腔少量積液；④兩側腋窩淋巴結影顯示。腹部CT檢查提示：①肝臟體積增大、腹膜后及腹腔淋巴結腫大；②胃壁增厚；③右側胸腔及心包積液，少量腹腔積液。骨髓流式示：可見約3.3%的成熟單克隆B淋巴細胞；RB1（13q14-）、P53（-）、CKS1B/CDKN2C（-）；骨髓病理活檢免疫組化：符合淋巴漿細胞淋巴瘤/原發性巨球蛋白血癥，CD34（-），CD5（-），CD23（-），CD20片狀（+），CyclinD1（-）、CD138簇狀及小片（+），Kappa部分（+），Lambda（-），ki-67（5%）。診斷淋巴漿細胞淋巴瘤（Ⅳ期），予以FC方案化療2周期（氟達拉濱25 mg/m2，即40 mg ivdrip，d1-3；環磷酰胺300 mg/m2，即500 mg ivdrip，d1-3），化療后患者一般情況好轉，血紅蛋白升至90～100 g/L。

病例2：患者男性，59歲，因“間斷發熱并頸部及腹股溝淋巴結腫大半年”入院。查體：T 37.2 ℃，雙側頸部、腋窩及腹股溝多個淋巴結腫大，最大淋巴結為1.5 cm×1.0 cm，質中，活動度可；肝脾肋下未觸及。血常規示：WBC 8.5×109/L、RBC 3.10×1012/L、Hb 98 g/L、PLT 98×109/L，肝腎功能未見異常。β2微球蛋白正常，免疫球蛋白IgA、IgG及IgM值正常、血清蛋白電泳未見特殊異常。腹部B超及CT示肝門區及腹膜后多發淋巴結腫大。右頸部淋巴結活檢示：右頸淋巴結正常結構消失，可見彌漫漿細胞。免疫CD20（+）、CD38（+）、CD10（-）、CD138（+）、Pax-5（+）、κ大部分（+）、λ少數（+）、CD3（-）、Ki-67 10%（+）、Bcl-2（+）、CD23（-）。骨髓細胞學：可見少量漿細胞增生，請結合臨床，余大致正常。診斷為淋巴漿細胞淋巴瘤（Ⅳ期）。予COP方案化療2周期后，腫大淋巴結縮小不足20%，仍有間斷低熱，予更換FC方案化療（氟達拉濱25 mg/m2dl-d3+環磷酰胺300 mg/m2 d1-d3 q21d），5個周期后淺表及肝門、腹膜后腫大淋巴結基本消失，發熱緩解，目前應用沙利度胺口服維持治療。隨訪6月目前未見疾病進展。

2 討 論

淋巴漿細胞淋巴瘤（LPL）是臨床少見的惰性淋巴瘤，好發于老年人，中位發病年齡63歲，男性占53%。病因尚不明確，在不同的分類系統中此病命名不同，第4版WHO（2008）淋巴瘤分類中將其命名為淋巴漿細胞淋巴瘤（LPL）。LPL病變多侵及骨髓、淋巴結和脾臟，包括外周血，受累淋巴結常有少量淋巴竇和淋巴濾泡存在，也可完全破壞；瘤細胞呈彌漫性分布，由小淋巴細胞、漿細胞樣淋巴細胞和漿細胞組成。骨髓涂片可正常，行骨髓活檢可進一步確診；骨髓中瘤細胞胞體積小，胞質少，核圓或稍不規則，染色質粗，核仁不明顯；可見漿細胞樣分化，伴有多少不等的漿細胞［1-2］。大約15%-20%的病例發生結外浸潤，如肺、胃腸道、眼眶、唾液腺、中樞神經系統和皮膚等。LPL源于受抗原刺激后向漿細胞分化的外周B淋巴細胞，表達B細胞相關抗原，CD19、CD20、CD22、CD79a均（+）；CD5、CD10、CD103、CD138和CD23均（-），FMC7（+）、Bcl-2（+）、Bcl-6（-），PAX-5（+）；最常見的細胞遺傳學結構異常是6q-缺失，發生于42%的患者［1］。

LPL臨床表現多種多樣，25%～30%患者無癥狀，僅血清蛋白電泳口區出現M帶，通常是IgM型，尚有＜5%的LPL為IgA、IgG型和不分泌型，IgD通常為（-）。部分患者血清免疫球蛋白值可完全正常。由于漿細胞分泌β2微球蛋白，故血中β2微球蛋白往往也升高。

本文報道的病例1及病例2的免疫球蛋白值均無升高，病例1的β2微球蛋白升高，病例2的β2微球蛋白正常；2例患者均有淺表及腹腔淋巴結腫大，且均通過骨髓或淋巴結活檢病理免疫組化確診；病例1出現凝血酶原異常及肝臟增大，胃腸道廣泛的糜爛及異常隆起，考慮為IgM組織沉積所致可能（表現為丘疹和結節）。病例1中還出現典型的血清蛋白電泳口區出現M帶，及免疫固定電泳中見到IgM、κ泳道異常單克隆條帶，伴有巨球蛋白血癥（WM）。血中出現異常增多的免疫球蛋白M（IgM）稱為巨球蛋白血癥，WHO疾病分類將該病定義為淋巴漿細胞淋巴瘤（LPL）的一種亞型，LPL患者血清中單克隆蛋白IgM＞10 g/L，骨髓活檢有漿細胞樣淋巴細胞浸潤并且無骨質破壞，則可診斷為巨球蛋白血癥（WM）。WM是一種以骨髓浸潤為基礎病變的疾?。?-5］。該疾病臨床表現多樣，以高黏滯血癥、冷凝集素血癥、周圍神經病變、冷球蛋白血癥、原發性淀粉樣變多見。診斷上單克隆IgM與骨髓中找到漿細胞性淋巴細胞是必須的，但對IgM的量卻缺乏最低診斷標準，因大量臨床研究發現，即使在IgM＜10 g/L，或者只有骨髓受累，患者也可出現臨床癥狀并且需要治療，病例1的患者屬于這種情況。故在國外診斷標準不論IgM值高低，一旦血清蛋白電泳IgM出現M峰，并骨髓中有LPL浸潤的證據以及相應的免疫表型，即可診斷為WM［3］。巨球蛋白血癥被定義為淋巴漿細胞淋巴瘤伴有骨髓侵犯和單克隆免疫球蛋白IgM血癥，是一種罕見的B淋巴增值性疾病，它以淋巴漿細胞骨髓浸潤伴有單克隆IgM血癥為主要特征，是淋巴漿細胞淋巴瘤最主要的亞型，它是一種特殊的臨床病理學實體而不是一組繼發于IgM分泌增多的臨床綜合征［6-15］。

LPL需與IgM型意義未明的單克隆免疫球蛋白血癥（IgMMGUS）、IgM型多發型骨髓瘤（IgM-MM）、慢性淋巴細胞白血?。–LL）、脾邊緣區淋巴瘤（SMZL）、及良性單克隆免疫球蛋白血癥等相鑒別［15］。與IgM型MGUS鑒別要點：漿細胞比例＜10%，無臨床癥狀及骨質破壞和腎功能損害，染色體無6q-；與IgM型MM：MM骨髓中的漿細胞比例＞10%，完全呈現骨髓瘤細胞形態而非淋巴漿細胞，骨髓瘤細胞絕大部分不表達CD19、CD20，表達CD38、CD138，多有骨破壞、骨痛、貧血、腎功能損害等表現［4］；CLL免疫分型為成熟小B細胞，CD5+、CD23+［6］；SMZL免疫分型CD22、CD11c過表達，CD103+（有40%），染色體異常多為7q-、+3q、+5q；良性單克隆巨球蛋白血癥多無明顯的臨床表現及陽性體征，單克隆IgM＜30g/L且長期穩定［7］。

化療是LPL的主要治療手段，但不是所有的患者都需要治療。若患者無臨床癥狀時，可按惰性淋巴瘤的處理原則予嚴密觀察，其10年的生存率達到70%～75%，且有少部分患者能夠獲得自發緩解［15］。出現以下幾種情況則須接受治療：①反復發熱、夜間盜汗、乏力；②進行性淋巴結腫大和脾腫大；③血紅蛋白低100 g/L或血小板數低于100× 109/L；④高黏滯血癥，嚴重的周圍神經病變，全身淀粉樣變性，腎功能不全及WM［8］?；颊咴\斷時的年齡、血紅蛋白濃度、血清白蛋白水平、β2微球蛋白水平被認為是主要的預后指標。LPL一線治療藥物包括烷化劑（如苯丁酸氮芥）、核苷類似物（如氟達拉濱）、抗CD20單抗（利妥昔單抗）。過去苯丁酸氮芥單用或聯合糖皮質激素一直是治療有癥狀的LPL/WM的一線方案，大約50%的患者可得到部分緩解。目前治療上多采用烷化劑、核苷類似物及CD20單克隆抗體作為一線藥物進行治療［9］。從反應時間和反應速度上，核苷類似物氟達拉濱比烷化劑更為優越，對于病情急需控制時可首選［10］。曾接受過其他治療且有不良預后因素的患者，FC方案也可獲得較高的治療反應率［11］。由于該病CD20表達較高，美羅華的治療亦出現了較好的反應。對于IgM值較低和有血細胞減少的患者可單獨給予美羅華進行治療［12］。單用臨床效果不佳可以選擇聯合化療方案如CHOP、COP、CAP、RCHOP，球蛋白較高者可以進行血漿置換。美羅華與氟達拉濱、克拉曲濱、環磷酰胺及阿霉素等其他化療藥物聯用可使超過70%的初治患者得到部分緩解［13］。復發難治者可應用新藥蛋白酶體抑制劑硼替佐米、CD52單抗、免疫調節劑沙利度胺或雷那度胺，甚至進行大劑量化療+自體干細胞移植［7］。隨著對LPL發病機制、分子特征等方面更多的了解，新的靶向藥物多種信號通路抑制劑（包括Akt、mTOR和PKC）正在進行早期的臨床試驗，結果值得我們期待［15］。但不論治療方案如何，與其他類型的淋巴瘤相比，大部分LPL患者對治療的反應較緩慢，通常都在停藥后數月才能達到最佳的反應效果［14］。因該病發病率低，目前無大樣本前瞻性的實驗結果及循證醫學依據來明確推薦哪種治療方案更優越。

LPL是一種慢性進展、有異質性的疾病，患者的病程長短不一，中位生存期為5年，部分患者可生存10年以上，經治療可獲臨床緩解，目前暫難以治愈，少數病例向侵襲性彌漫大B細胞淋巴瘤轉化，轉化后預后較差。隨著對該類疾病生物學特性越來越深入的研究及眾多臨床試驗的開展和新藥應用，相信該病的治療前景會越來越好，此類患者的壽命會得到進一步延長。

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中圖分類號：R733.4

文獻標識碼：B

文章編號：1671-8194（2016）15-0213-02

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