梁立莉* 熊 春 羅方杰（廣西科技大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤科，廣西 柳州 545002）

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淋巴漿細(xì)胞淋巴2例報(bào)道并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

梁立莉* 熊 春 羅方杰
（廣西科技大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤科，廣西 柳州 545002）

【關(guān)鍵詞】淋巴漿細(xì)胞淋巴瘤；巨球蛋白血癥；化療

淋巴漿細(xì)胞淋巴瘤（lymphoplasmacytic lymphoma，LPL）為一種較為罕見的非霍奇金淋巴瘤，占所有血液系統(tǒng)腫瘤的1%～2%，發(fā)病率不到非霍奇金淋巴瘤的5%；是由小B淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞樣淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞組成的低度惡性腫瘤，通常累及骨髓，可同時(shí)伴有淋巴結(jié)和脾臟或其他結(jié)外器官受累，同時(shí)不符合任何其他一種伴有漿細(xì)胞分化的小B淋巴細(xì)胞腫瘤的診斷標(biāo)準(zhǔn)，是一種單克隆漿樣淋巴細(xì)胞增生，大多數(shù)病例血清蛋白電泳口區(qū)出現(xiàn)M峰或伴有巨球蛋白血癥（Waldenstrom macorglobulinemia，WM），是容易誤診的一種疾病，現(xiàn)報(bào)道本科近年來收治2例淋巴漿細(xì)胞淋巴瘤患者，增加對該病診治的認(rèn)識。

1 病例資料

病例1：患者男性，64歲，因"頭暈、乏力伴雙下肢水腫半年，咳嗽、咳痰1周"入院。入院查體：中度貧血貌，淺表淋巴結(jié)未觸及，桶狀胸，兩下肺聞及少量濕啰音，心腹查體無異常，雙下肢踝關(guān)節(jié)以下輕度壓陷性水腫。輔查：血常規(guī)WBC 8.44×109/L、RBC 2.87 ×1012/L↓、HGB 72.00 g/L↓、PLT 655.00×109/L↑，肝功能：TP 78.00 g/L、ALB 28.34 g/L↓、GLB 49.7 g/L↑，腎功能：β2微球蛋白 6.371 mg/L↑、凝血五項(xiàng)檢測：APTT 41.40 S↑、FIB 5.61 g/L↑，抗核抗體測定譜：ANA陽性（+）、nRNP/Sm陽性（+），紅細(xì)胞沉降率測定：ESR 150.00 mm/h↑。血清蛋白電泳：A 30.22%↓、α19.75%↑、α215.02%↑、M+32.56%。免疫球蛋白三項(xiàng)：IgA 0.162 g/L↓、IgG 6.343 g/L↓、IgM 0.380 g/L↓。尿本-周蛋白定性檢查：陰性；免疫固定電泳：IgM、κ泳道發(fā)現(xiàn)異常單克隆條帶，單克隆免疫球蛋白類型為IgM-κ型；骨髓檢查提示：骨髓增生活躍，片中見少量幼漿細(xì)胞（占3.5%）。纖維結(jié)腸鏡提示：①回盲瓣、升結(jié)腸多發(fā)潰瘍；②結(jié)腸多發(fā)小息肉（見病理）。病理提示：乙狀結(jié)腸送檢組織符合炎性息肉。胃鏡提示：①慢性非萎縮性胃炎伴隆起糜爛（見病理）；②十二指腸球降部多發(fā)小息肉（見病理）。胃竇病理提示慢性炎癥改變，部分腺體腸上皮化生伴個別腺體上皮呈輕度不典型增生；十二指腸降部送檢物病理符合腺瘤樣息肉。胸部CT提示：①兩肺炎癥，右肺中葉為甚；②右側(cè)胸腔少量積液；③心包腔少量積液；④兩側(cè)腋窩淋巴結(jié)影顯示。腹部CT檢查提示：①肝臟體積增大、腹膜后及腹腔淋巴結(jié)腫大；②胃壁增厚；③右側(cè)胸腔及心包積液，少量腹腔積液。骨髓流式示：可見約3.3%的成熟單克隆B淋巴細(xì)胞；RB1（13q14-）、P53（-）、CKS1B/CDKN2C（-）；骨髓病理活檢免疫組化：符合淋巴漿細(xì)胞淋巴瘤/原發(fā)性巨球蛋白血癥，CD34（-），CD5（-），CD23（-），CD20片狀（+），CyclinD1（-）、CD138簇狀及小片（+），Kappa部分（+），Lambda（-），ki-67（5%）。診斷淋巴漿細(xì)胞淋巴瘤（Ⅳ期），予以FC方案化療2周期（氟達(dá)拉濱25 mg/m2，即40 mg ivdrip，d1-3；環(huán)磷酰胺300 mg/m2，即500 mg ivdrip，d1-3），化療后患者一般情況好轉(zhuǎn)，血紅蛋白升至90～100 g/L。

病例2：患者男性，59歲，因“間斷發(fā)熱并頸部及腹股溝淋巴結(jié)腫大半年”入院。查體：T 37.2 ℃，雙側(cè)頸部、腋窩及腹股溝多個淋巴結(jié)腫大，最大淋巴結(jié)為1.5 cm×1.0 cm，質(zhì)中，活動度可；肝脾肋下未觸及。血常規(guī)示：WBC 8.5×109/L、RBC 3.10×1012/L、Hb 98 g/L、PLT 98×109/L，肝腎功能未見異常。β2微球蛋白正常，免疫球蛋白IgA、IgG及IgM值正常、血清蛋白電泳未見特殊異常。腹部B超及CT示肝門區(qū)及腹膜后多發(fā)淋巴結(jié)腫大。右頸部淋巴結(jié)活檢示：右頸淋巴結(jié)正常結(jié)構(gòu)消失，可見彌漫漿細(xì)胞。免疫CD20（+）、CD38（+）、CD10（-）、CD138（+）、Pax-5（+）、κ大部分（+）、λ少數(shù)（+）、CD3（-）、Ki-67 10%（+）、Bcl-2（+）、CD23（-）。骨髓細(xì)胞學(xué)：可見少量漿細(xì)胞增生，請結(jié)合臨床，余大致正常。診斷為淋巴漿細(xì)胞淋巴瘤（Ⅳ期）。予COP方案化療2周期后，腫大淋巴結(jié)縮小不足20%，仍有間斷低熱，予更換FC方案化療（氟達(dá)拉濱25 mg/m2dl-d3+環(huán)磷酰胺300 mg/m2 d1-d3 q21d），5個周期后淺表及肝門、腹膜后腫大淋巴結(jié)基本消失，發(fā)熱緩解，目前應(yīng)用沙利度胺口服維持治療。隨訪6月目前未見疾病進(jìn)展。

2 討 論

淋巴漿細(xì)胞淋巴瘤（LPL）是臨床少見的惰性淋巴瘤，好發(fā)于老年人，中位發(fā)病年齡63歲，男性占53%。病因尚不明確，在不同的分類系統(tǒng)中此病命名不同，第4版WHO（2008）淋巴瘤分類中將其命名為淋巴漿細(xì)胞淋巴瘤（LPL）。LPL病變多侵及骨髓、淋巴結(jié)和脾臟，包括外周血，受累淋巴結(jié)常有少量淋巴竇和淋巴濾泡存在，也可完全破壞；瘤細(xì)胞呈彌漫性分布，由小淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞樣淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞組成。骨髓涂片可正常，行骨髓活檢可進(jìn)一步確診；骨髓中瘤細(xì)胞胞體積小，胞質(zhì)少，核圓或稍不規(guī)則，染色質(zhì)粗，核仁不明顯；可見漿細(xì)胞樣分化，伴有多少不等的漿細(xì)胞［1-2］。大約15%-20%的病例發(fā)生結(jié)外浸潤，如肺、胃腸道、眼眶、唾液腺、中樞神經(jīng)系統(tǒng)和皮膚等。LPL源于受抗原刺激后向漿細(xì)胞分化的外周B淋巴細(xì)胞，表達(dá)B細(xì)胞相關(guān)抗原，CD19、CD20、CD22、CD79a均（+）；CD5、CD10、CD103、CD138和CD23均（-），F(xiàn)MC7（+）、Bcl-2（+）、Bcl-6（-），PAX-5（+）；最常見的細(xì)胞遺傳學(xué)結(jié)構(gòu)異常是6q-缺失，發(fā)生于42%的患者［1］。

LPL臨床表現(xiàn)多種多樣，25%～30%患者無癥狀，僅血清蛋白電泳口區(qū)出現(xiàn)M帶，通常是IgM型，尚有＜5%的LPL為IgA、IgG型和不分泌型，IgD通常為（-）。部分患者血清免疫球蛋白值可完全正常。由于漿細(xì)胞分泌β2微球蛋白，故血中β2微球蛋白往往也升高。

本文報(bào)道的病例1及病例2的免疫球蛋白值均無升高，病例1的β2微球蛋白升高，病例2的β2微球蛋白正常；2例患者均有淺表及腹腔淋巴結(jié)腫大，且均通過骨髓或淋巴結(jié)活檢病理免疫組化確診；病例1出現(xiàn)凝血酶原異常及肝臟增大，胃腸道廣泛的糜爛及異常隆起，考慮為IgM組織沉積所致可能（表現(xiàn)為丘疹和結(jié)節(jié)）。病例1中還出現(xiàn)典型的血清蛋白電泳口區(qū)出現(xiàn)M帶，及免疫固定電泳中見到IgM、κ泳道異常單克隆條帶，伴有巨球蛋白血癥（WM）。血中出現(xiàn)異常增多的免疫球蛋白M（IgM）稱為巨球蛋白血癥，WHO疾病分類將該病定義為淋巴漿細(xì)胞淋巴瘤（LPL）的一種亞型，LPL患者血清中單克隆蛋白IgM＞10 g/L，骨髓活檢有漿細(xì)胞樣淋巴細(xì)胞浸潤并且無骨質(zhì)破壞，則可診斷為巨球蛋白血癥（WM）。WM是一種以骨髓浸潤為基礎(chǔ)病變的疾病［3-5］。該疾病臨床表現(xiàn)多樣，以高黏滯血癥、冷凝集素血癥、周圍神經(jīng)病變、冷球蛋白血癥、原發(fā)性淀粉樣變多見。診斷上單克隆IgM與骨髓中找到漿細(xì)胞性淋巴細(xì)胞是必須的，但對IgM的量卻缺乏最低診斷標(biāo)準(zhǔn)，因大量臨床研究發(fā)現(xiàn)，即使在IgM＜10 g/L，或者只有骨髓受累，患者也可出現(xiàn)臨床癥狀并且需要治療，病例1的患者屬于這種情況。故在國外診斷標(biāo)準(zhǔn)不論IgM值高低，一旦血清蛋白電泳IgM出現(xiàn)M峰，并骨髓中有LPL浸潤的證據(jù)以及相應(yīng)的免疫表型，即可診斷為WM［3］。巨球蛋白血癥被定義為淋巴漿細(xì)胞淋巴瘤伴有骨髓侵犯和單克隆免疫球蛋白IgM血癥，是一種罕見的B淋巴增值性疾病，它以淋巴漿細(xì)胞骨髓浸潤伴有單克隆IgM血癥為主要特征，是淋巴漿細(xì)胞淋巴瘤最主要的亞型，它是一種特殊的臨床病理學(xué)實(shí)體而不是一組繼發(fā)于IgM分泌增多的臨床綜合征［6-15］。

LPL需與IgM型意義未明的單克隆免疫球蛋白血癥（IgMMGUS）、IgM型多發(fā)型骨髓瘤（IgM-MM）、慢性淋巴細(xì)胞白血病（CLL）、脾邊緣區(qū)淋巴瘤（SMZL）、及良性單克隆免疫球蛋白血癥等相鑒別［15］。與IgM型MGUS鑒別要點(diǎn)：漿細(xì)胞比例＜10%，無臨床癥狀及骨質(zhì)破壞和腎功能損害，染色體無6q-；與IgM型MM：MM骨髓中的漿細(xì)胞比例＞10%，完全呈現(xiàn)骨髓瘤細(xì)胞形態(tài)而非淋巴漿細(xì)胞，骨髓瘤細(xì)胞絕大部分不表達(dá)CD19、CD20，表達(dá)CD38、CD138，多有骨破壞、骨痛、貧血、腎功能損害等表現(xiàn)［4］；CLL免疫分型為成熟小B細(xì)胞，CD5+、CD23+［6］；SMZL免疫分型CD22、CD11c過表達(dá)，CD103+（有40%），染色體異常多為7q-、+3q、+5q；良性單克隆巨球蛋白血癥多無明顯的臨床表現(xiàn)及陽性體征，單克隆IgM＜30g/L且長期穩(wěn)定［7］。

化療是LPL的主要治療手段，但不是所有的患者都需要治療。若患者無臨床癥狀時(shí)，可按惰性淋巴瘤的處理原則予嚴(yán)密觀察，其10年的生存率達(dá)到70%～75%，且有少部分患者能夠獲得自發(fā)緩解［15］。出現(xiàn)以下幾種情況則須接受治療：①反復(fù)發(fā)熱、夜間盜汗、乏力；②進(jìn)行性淋巴結(jié)腫大和脾腫大；③血紅蛋白低100 g/L或血小板數(shù)低于100× 109/L；④高黏滯血癥，嚴(yán)重的周圍神經(jīng)病變，全身淀粉樣變性，腎功能不全及WM［8］。患者診斷時(shí)的年齡、血紅蛋白濃度、血清白蛋白水平、β2微球蛋白水平被認(rèn)為是主要的預(yù)后指標(biāo)。LPL一線治療藥物包括烷化劑（如苯丁酸氮芥）、核苷類似物（如氟達(dá)拉濱）、抗CD20單抗（利妥昔單抗）。過去苯丁酸氮芥單用或聯(lián)合糖皮質(zhì)激素一直是治療有癥狀的LPL/WM的一線方案，大約50%的患者可得到部分緩解。目前治療上多采用烷化劑、核苷類似物及CD20單克隆抗體作為一線藥物進(jìn)行治療［9］。從反應(yīng)時(shí)間和反應(yīng)速度上，核苷類似物氟達(dá)拉濱比烷化劑更為優(yōu)越，對于病情急需控制時(shí)可首選［10］。曾接受過其他治療且有不良預(yù)后因素的患者，F(xiàn)C方案也可獲得較高的治療反應(yīng)率［11］。由于該病CD20表達(dá)較高，美羅華的治療亦出現(xiàn)了較好的反應(yīng)。對于IgM值較低和有血細(xì)胞減少的患者可單獨(dú)給予美羅華進(jìn)行治療［12］。單用臨床效果不佳可以選擇聯(lián)合化療方案如CHOP、COP、CAP、RCHOP，球蛋白較高者可以進(jìn)行血漿置換。美羅華與氟達(dá)拉濱、克拉曲濱、環(huán)磷酰胺及阿霉素等其他化療藥物聯(lián)用可使超過70%的初治患者得到部分緩解［13］。復(fù)發(fā)難治者可應(yīng)用新藥蛋白酶體抑制劑硼替佐米、CD52單抗、免疫調(diào)節(jié)劑沙利度胺或雷那度胺，甚至進(jìn)行大劑量化療+自體干細(xì)胞移植［7］。隨著對LPL發(fā)病機(jī)制、分子特征等方面更多的了解，新的靶向藥物多種信號通路抑制劑（包括Akt、mTOR和PKC）正在進(jìn)行早期的臨床試驗(yàn)，結(jié)果值得我們期待［15］。但不論治療方案如何，與其他類型的淋巴瘤相比，大部分LPL患者對治療的反應(yīng)較緩慢，通常都在停藥后數(shù)月才能達(dá)到最佳的反應(yīng)效果［14］。因該病發(fā)病率低，目前無大樣本前瞻性的實(shí)驗(yàn)結(jié)果及循證醫(yī)學(xué)依據(jù)來明確推薦哪種治療方案更優(yōu)越。

LPL是一種慢性進(jìn)展、有異質(zhì)性的疾病，患者的病程長短不一，中位生存期為5年，部分患者可生存10年以上，經(jīng)治療可獲臨床緩解，目前暫難以治愈，少數(shù)病例向侵襲性彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤轉(zhuǎn)化，轉(zhuǎn)化后預(yù)后較差。隨著對該類疾病生物學(xué)特性越來越深入的研究及眾多臨床試驗(yàn)的開展和新藥應(yīng)用，相信該病的治療前景會越來越好，此類患者的壽命會得到進(jìn)一步延長。

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中圖分類號：R733.4

文獻(xiàn)標(biāo)識碼：B

文章編號：1671-8194（2016）15-0213-02

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