胸腺瘤病人免疫系統相關改變的研究進展

胸腺瘤病人免疫系統相關改變的研究進展

李華偉張臨友

(哈爾濱醫科大學附屬第二醫院，哈爾濱150086)

胸腺的正常結構對T細胞的發育發揮著重要作用。由骨髓產生的T細胞前體進入胸腺后與其皮質及髓質胸腺上皮細胞(Thymic epithelial cells，TECs)接觸，經過陽性及陰性選擇過程形成成熟的T細胞。胸腺瘤為起源于胸腺上皮細胞的一種少見腫瘤，可使T細胞發育為成熟的CD4+和CD8+T細胞，也可影響正常T細胞的發育形成異常的T細胞。胸腺瘤通常與T細胞介導的多種自身免疫性疾病有關，最常見的是重癥肌無力(Myasthenia gravis，MG)，可達40%[1]。T細胞陽性及陰性選擇障礙、胸腺微環境缺乏自身免疫調節因子(Autoimmune Regulator，AIRE)等免疫系統的紊亂對胸腺瘤與MG關系的解釋為大家所接受?，F在認為，T細胞成熟障礙是一個非常復雜的過程，胸腺瘤合并免疫性疾病可能是由多種機制共同誘發的，這些都可能與免疫系統某一方面改變密切相關。目前，在這方面研究工作有很大進展，現將有關研究進展綜述如下。

1胸腺在免疫系統中的作用

胸腺的正常結構在T細胞的成熟過程中發揮著重要作用，它可促使形成功能完整的自身耐受性T細胞并清除自身反應性T細胞[2]。胸腺實質分為皮質和髓質。胸腺皮質上皮細胞(cTECs)和胸腺髓質上皮細胞(mTECs)對T細胞的正常發育都十分重要。在正常發育過程中，T細胞前體或胸腺細胞必須穿過胸腺的皮髓質交界處而進入皮質和髓質。胸腺皮質為T細胞進行陽性選擇的區域。在陽性選擇過程中，那些不與MHCⅡ類分子相結合的T細胞會發生凋亡。只有經過陽性選擇的T細胞才能與自身限制性MHC分子結合的外源性抗原發揮一定作用，正在發育的T細胞隨后進入胸腺髓質進行陰性選擇過程，在此過程中那些與自身抗原過度結合的T細胞被清除。

在胸腺組織中，T細胞前體的主要分化階段是由細胞表面CD4和CD8分子的出現情況決定的。初期，T細胞前體不表達這些分子，其被稱之為雙陰性(Double negative，DN)細胞。隨后，當T細胞前體表面出現兩種分子時，稱之為雙陽性(Double positive，DP)細胞。最后，T細胞表面只表達CD4、CD8中的一種分子，并發育成熟進入外周循環，稱之為單陽性(Single positive，SP)細胞。

T細胞前體經過皮髓交界部分進入胸腺成為DN胸腺細胞。DN胸腺細胞遷移到胸腺皮質與CD4和CD8分子結合成為DP胸腺細胞。誘導機體形成CD4+和CD8+細胞的自身抗原肽由cTECs以一系列復雜的傳遞過程提呈給胸腺T細胞[3-7]。在陽性選擇過程中只有一小部分與自身抗原肽-MHC復合物結合的DP胸腺細胞才能存活并繼續發育。經過陽性選擇后的胸腺細胞成為CD4+或CD8+的SP-T細胞。而不能與自身抗原肽-MHC復合物結合的胸腺細胞則發生凋亡[8]。

隨后，SP-T細胞進入胸腺髓質進行陰性選擇，這一過程在阻止自身免疫性疾病發生方面起著關鍵作用。胸腺髓質包含mTEC和具有抗原提呈作用的樹突樣細胞(Dendritic cells，DC)，這兩種細胞可相互結合將組織特異性自身抗原(Tissue-specific self-antigens，TSAs)提呈給處于發育中的T細胞[9]。胸腺T細胞可與大量TSAs相互結合，而那些與TSAs結合出現反應過度的T細胞會被清除。

AIRE基因調控著mTECs的TSAs的差異表達。在mTECs分化晚期階段有AIRE的表達，AIRE陽性的mTECs具有一種快速翻轉作用，最終導致細胞凋亡[10-12]。mTECs凋亡后釋放的TSA被DC攝取，將其提呈給處于發育中的淋巴細胞[12]。

調節性T細胞(Regulatory T-cells，Treg)通過抑制普通T細胞的增殖及功能來調節自身免疫。Treg細胞被視為免疫系統的“安全網”。而胸腺髓質在Treg細胞的正常發育過程中發揮著重要作用[13-15]。Treg細胞的發育過程也包括胸腺皮質的陽性選擇和胸腺髓質的陰性選擇。

2胸腺腫瘤與免疫性疾病

2.1胸腺瘤胸腺瘤為起源于TECs的一種形態異質性腫瘤。最新研究顯示，它的形成可能是由于胸腺祖細胞向cTECs和/或mTECs分化時出現障礙，正常情況下這種細胞具有分化為cTECs和mTECs的雙向潛能[16]。胸腺瘤可促使T細胞發育為成熟的CD4+和/或CD8+T細胞[17]。而胸腺瘤類型不同，則其產生的T細胞的類型亦不同，結合WHO分型，B型比A型胸腺瘤可產生更多的淋巴細胞。

已有研究證實，胸腺瘤的一些異常改變可直接影響T細胞的正常發育。并且它與多種免疫性疾病密切相關。而B型胸腺瘤與免疫性疾病關系最為密切。因為其缺乏胸腺髓質結構，取而代之的是紊亂的皮質結構。腫瘤上皮細胞很少或不表達MHCⅡ類分子，而這種分子對T細胞陽性選擇非常重要。大多數胸腺瘤的腫瘤細胞也缺乏AIRE表達[18]，如大多數B1型胸腺瘤AIRE陽性細胞較正常減少，在B2型胸腺瘤中AIRE陽性細胞數也大量減少，AB型則通常缺乏AIRE陽性細胞，A型完全缺乏AIRE細胞[16]。而這種分子在T細胞的陰性選擇過程中發揮著重要作用。另外，在胸腺瘤中具有抑制自身免疫功能的Treg細胞的產生減少。因此，即使胸腺瘤能產生T細胞，陽性和陰性選擇以及Treg細胞的產生也受到很大影響。

MG的發生與胸腺瘤具有密切關系，其中40%的胸腺瘤患者合并有MG[1]。胸腺瘤所引發的自身免疫性疾病的相關機制主要在MG研究中被發現，如胸腺瘤合并MG(以及合并其他自身免疫性疾病)的腫瘤成分主要由胸腺皮質構成，髓質成分很少但仍有一些功能完整的胸腺細胞，所以，它仍有能力輸出成熟的T細胞[19]；胸腺瘤合并MG以及單純MG的患者體內都可檢測到一些常見的自身抗體等[20,21]。特別是胸腺瘤與晚發型MG(大于40歲的MG)有些相同的特點，這兩種疾病其抗橫紋肌抗體陽性率都較高，這種抗體可與肌聯蛋白(Titin)和RyR等肌肉抗原直接結合并發生免疫反應，在胸腺瘤病人體內這些抗體特異性較高，并且被認為如果早發型MG患者體內檢測到這些抗體時則可提示該患者以后有出現胸腺瘤的可能性[20,21]。其他自身抗體諸如乙酰膽堿受體抗體、細胞因子抗體和干擾素抗體等在胸腺瘤合并MG患者中也常見[21]。胸腺瘤患者與晚發型MG患者自身抗體表達模式相似。

2.2胸腺癌胸腺癌為一種罕見的腫瘤，腫瘤內有少量胸腺上皮細胞[22]。一些研究報道了胸腺癌病人的臨床特點，但并未報道它與自身免疫性疾病的關系[23-27]。另有些研究報道了胸腺癌病人MG的臨床表現[28-30]。但是，由于研究人員之間區分胸腺癌和B3型胸腺瘤的標準存在差異，報道的一些胸腺癌合并免疫疾病的患者實際上是B3型胸腺瘤合并免疫性疾病。有研究報道，在區分胸腺癌和B3型胸腺瘤時產生的分歧最多，這也說明了研究者之間對兩者分類的不一致性[31]。

3胸腺瘤及相關免疫性疾病的可能理論機制

為了對胸腺瘤所致免疫性疾病進行科學合理的解釋，一些相關的理論機制便被提出。這些理論機制包括免疫逃逸理論機制，遺傳學理論機制和AIRE理論機制[32,33]。

3.1逃逸理論機制逃逸理論機制認為在胸腺瘤患者中未成熟淋巴細胞在沒有經過胸腺髓質的自身免疫耐受誘導下便從紊亂的腫瘤環境中逃逸到外周循環中。由于缺少胸腺髓質作用，從而阻礙了胸腺細胞暴露于組織特異性抗原中，這種抗原由mTECs釋放經DC提呈給淋巴細胞，由AIRE所控制[12]。有報道指出，胸腺瘤組織中存在的CD4+T細胞其成熟度亦小于正常胸腺[34]，其結果支持此項理論。

3.2遺傳學理論機制該理論機制強調快速增殖腫瘤細胞的遺傳學改變影響了T細胞的發育，并產生自身反應性淋巴細胞。胸腺瘤與正常胸腺皮質功能相似，在此T細胞通過與自身抗原肽-MHC復合物結合而發生陽性選擇，從而誘導一小部分T細胞的發育和分化。與正常胸腺皮質相比，胸腺瘤的皮質細胞具有快速增殖的特點，并且遺傳學改變非常常見。MHC表達受損影響著陽性選擇。Machens等[35]認為，從遺傳學角度來說，胸腺瘤上皮細胞與正常胸腺上皮細胞不同，證明了來源于快速增殖的胸腺瘤皮質T細胞具有自身反應性[36]。胸腺瘤的遺傳學改變已經得到Girard等[37]和Badve等[38]的研究證實。

3.3AIRE理論機制AIRE在自身免疫耐受、胸腺髓質中，組織特異性抗原提呈以及T細胞陰性選擇等方面均發揮著重要作用。AIRE的缺乏可引起一種罕見的疾病稱作自身免疫性多腺體綜合征Ⅰ型(Autoimmune polyendo-crinopathy-candidiasis-ectoder-mal dy strophy，APECED)[39，40]。APECED首先發生皮膚黏膜的慢性念珠菌病感染，通常是由自身抗體攻擊諸如IL-17和IL-22等細胞因子引起自身免疫缺陷，從而使機體對念珠菌感染的敏感性增強所致[33,41]。APECED病人亦可產生其他細胞因子攻擊干擾素、IL-12等，在胸腺瘤伴MG的患者中亦常發現這些抗體[20]。在APECED后期，病人也會出現淋巴細胞侵襲內分泌腺體而引起糖尿病和甲狀腺功能低下等疾病[42，43]。

胸腺瘤以及APECED患者體內抗細胞因子抗體的產生，說明了胸腺中T細胞攻擊AIRE非依賴性抗原的機制。TECs并不產生干擾素，而能清除陽性和陰性選擇障礙的T細胞。胸腺DC可以產生干擾素和IL-12[44]，說明在胸腺中T細胞可主動免疫并能攻擊這些分子；也間接證明，缺乏AIRE的環境對抗原環境是一種“威脅”，比如，T細胞易致敏攻擊細胞內的AIRE非依賴性抗原，或者細胞外抗原不攻擊胸腺上皮細胞內的抗原[34]。這種“危險的抗原環境”也解釋了在APECED中這些抗體的存在。

Kisand等[33]提出了胸腺瘤與APECED之間的相似性，并解釋了兩者自身免疫性疾病的相似途徑。在第一條途徑中，胸腺的主動免疫反應可產生自身反應性T細胞(自身免疫作用)。這種“危險”的抗原環境可使T細胞攻擊AIRE非依賴的抗原，如具有與骨骼肌和甲狀旁腺交叉反應的抗原。在胸腺中可產生細胞因子和干擾素的細胞也可能發生自身免疫作用攻擊細胞因子和干擾素的情況。這條路徑解釋了胸腺瘤伴重癥肌無力、APECED伴甲狀旁腺疾病的機制。

在提出的第二條途徑中，他認為陰性選擇障礙導致幼稚的、自身反應性的細胞逃避外周耐受機制。這種路徑與上述提到的逃逸理論相似。在逃避免疫耐受機制之后，這些自身反應性的細胞可引起疾病，但與上文提出的自身免疫作用路徑相比，此種路徑導致的疾病出現臨床癥狀需要更長的時間，這就解釋了胸腺瘤合并天皰瘡和APECED合并甲狀腺及糖尿病的機制了。

4結語

胸腺T細胞的成熟是一個復雜過程，仍是進一步研究的熱點。胸腺T細胞在胸腺中經歷陽性和陰性選擇的過程有賴于MHCⅡ類分子和AIRE，這兩種分子在胸腺瘤細胞中都是缺乏的。當前理論對胸腺瘤病人免疫性疾病的解釋過于簡單，認為T細胞成熟障礙是一個非常復雜的過程，胸腺瘤合并免疫性疾病可能是由多種機制共同誘發的，這些都可能與免疫系統某一方面改變密切相關。因此，進一步了解胸腺瘤免疫系統相關改變勢在必行。

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[收稿2015-02-10]

(編輯倪鵬)

通訊作者及指導教師：張臨友(1964年-)，男，博士，主任醫師，博士生導師，主要從事胸腺瘤、肺癌、食管癌方面研究，E-mail:lyzhang6666@gmail.com。

作者簡介：李華偉(1988年-)，男，在讀碩士，主要從事胸腺瘤方面研究，E-mail:503434830@qq.com。

中圖分類號R-1

文獻標志碼A

文章編號1000-484X(2016)02-0275-04

doi:10.3969/j.issn.1000-484X.2016.02.030