IL-27對輔助T細胞相關疾病的作用

IL-27對輔助T細胞相關疾病的作用

王利娟綜述王滿俠審校

(蘭州大學第二附屬醫院神經內一科,蘭州730000)

IL-27來源APCs，由P28和EBI3組成。IL-27作用受體gp130和WSX-1復合體通過激活激酶(JAK)/信號轉導及轉錄活化因子(STAT)途徑和促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)途徑發揮生物學作用。研究發現IL-27在疾病不同階段、不同細胞類型發揮不同效應，早期WSX-1缺陷小鼠對利什曼原蟲感染更加敏感[1]，然而WSX-1 缺陷小鼠感染結核桿菌晚期產生大量炎癥因子和廣泛的炎癥反應，而且更容易死于結核桿菌感染[2],表現出IL-27早期促進Th1細胞免疫反應起到防御作用，而晚期抑制Th1細胞引起過度炎癥損害。同樣Wsx-1敲除的鼠相比野生鼠，IL-17水平升高且更易患EAE[3]，顯示IL-27對Th17細胞免疫反應有抑制作用。深入研究發現IL-27通過誘導初始CD4+T細胞T-bet、IL-12Rβ2、ICAM-1/LFA-1表達促進向Th1細胞分化，另一方面IL-27 通過誘導依賴STAT1,STAT3,和誘導共刺激分子ICOS抑制CD4+T細胞產生IL-17、IL-10。現已認識到IL-27對輔助CD4+T細胞相關疾病具有多效性，而且作用機制逐漸被認識。因此，這篇文章主要綜述IL-27對輔助T細胞相關疾病的作用及機制，為相關疾病治療提供新思路。

1IL-27

IL-27主要來源抗原提成細胞(APCs) 的表面 Toll樣受體(TLR)刺激產生，分別通過MyD88依賴性途徑和MyD88非依賴性途徑即TRIF途徑啟動下游信號轉導。IL-27是IL-12家族中的異源二聚體細胞因子[4]，主要表達于免疫組織，具有多效性，由P28和EBI3組成。EBI3結構上類似為可溶性Ⅰ型細胞因子受體家族，與IL-12的p40亞基同源；P28為四個螺旋結構，與 IL-12 的p35具有同源性[4]。IL-27與IL-12家族某些細胞因子共用亞基，如與IL-35共用亞基EBI3[5]。IL-27亞基之間是以非共價結合。早期發現p28單獨不能分泌，后研究發現兩亞基不完全同時表達，只有兩亞基同時表達才能高效分泌IL-27[4]。小鼠P28蛋白能抑制IL-27介導CD4+T細胞分泌IFNγ[6],表明p28可單獨分泌而且抑制IL-27信號傳導。隨后發現IL-27p28 可阻斷IL-6,IL-11和 IL-27細胞因子活性，可能就是通過 gp130亞基阻斷信號傳導[7,8]。然而最近發現p28單體可通過gp130受體亞基激活傳導通路[9]，認為p28 亞基是一個獨立細胞因子。EBI3單體是否也具有生物活性。

2IL-27受體及信號傳導

IL-27受體也是異源二聚體，由gp130和WSX-1(IL-27Rα或 TCCR)組成，gp130是信號傳導亞基、WSX-1是結合亞基[7]。gp130廣泛分布各種組織的細胞，而且其它細胞因子也利用其傳導信號，如IL-6、IL-11、睫狀神經營養因子、白血病抑制因子。gp130與IL-12βR2有很高同源性。WSX-1主要表達于淋巴組織，而且WSX-1是IL-6家族細胞因子受體的共用β亞基。研究表明IL-27受體兩亞基復合體是介導IL-27生物效應所必要的[8]，后發現I L- 27的信號轉導并不能用重組可溶性 g p 130- F c 完全阻斷[10]。最近發現IL-27Rα的可溶性形式是一種天然的IL-27拮抗劑[11]，所以IL-27受體的亞基有待進一步研究。

LI-27與受體結合通過激活激酶(JAK)/信號轉導及轉錄活化因子(STAT)途徑和促分裂原活化蛋白激酶(MAPK) 途徑發揮生物學作用。IL-27可以激活JAK1、JAK2、TYK2、STAT1、STAT3、STAT4、STAT5蛋白質，發揮主要信號傳導的是STAT1和STAT3途徑[12-14]。IL-27與受體結合后使JAK磷酸化激活，隨后JAKs磷酸化STAT轉錄因子，在胞質內形成同源二聚體且進入細胞核，誘導目的基因轉錄。IL-27可通過MAPK p38 途徑誘導GADD45γ表達，促進T-bet 表達[15]。不同細胞活化狀態和不同細胞類型激活JAK/STAT通路類型及活化程度不同。

3IL-27對輔助T細胞相關疾病的作用

3.1IL-27 對Th1細胞相關疾病的作用IL-27起初認為具有促炎作用。早期WSX-1缺陷小鼠易感染利什曼原蟲等胞內病原體且早期感染IFN-γ減少[16]，同時WSX-1缺陷的結腸炎小鼠表現出癥狀明顯減輕且IFN- γ減少[17]，提示IL-27具有促炎作用。深入研究發現IL-27可以促進初始CD4+細胞增殖和分泌IFNγ[4]，且初始CD4+T細胞可通過IL-27誘導STAT1激活T-bet表達促使IL-12Rβ2上調促進向Th1分化[18]。同時IL-27通過MAPK p38途徑誘導生長阻滯和DNA損傷基因(GADD45γ)表達介導T-bet 表達促進向Th1分化[15]。另外IL-27誘導細胞間粘附分子1(ICAM)-1/淋巴細胞功能相關抗原(LFA)-1相互作用通過STAT1依賴途徑促初始CD4+T細胞向Th1細胞的分化[13]。

另一方面發現控制W SX-1 缺陷的小鼠弓形蟲感染后，發現產生過量 IFN-γ及 T細胞過度增殖為特征的致死性的炎癥反應[3,19]。同時WSX-1缺陷小鼠結核感染晚期產生大量的促炎細胞因子和廣泛的炎癥反應而加速了小鼠死亡[20]，表明在炎癥反應晚期IL-27抑制過度Th1細胞免疫反應。IL-27增強初始CD4+細胞反應而抑制完全活化的Th1細胞，發現初始 T 細胞表面表達低水平的 WSX-1,完全活化的 T 細胞表面表達高水平的WSX-1[21]，所以表明IL-27對完全活化CDT+4細胞有明顯抑制作用。同時，發現IL-27通過某些細胞因子抑制Th1細胞發揮生物作用。IL-27可抑制IL-2產生[14]，后發現IL-27 通過抑制信號傳導(SOCS) 3途徑抑制IL-2產生抑制Th1免疫反應[15]，IL-2具有促進T細胞發育作用。

3.2IL-27對Th2細胞相關疾病的作用寄生蟲感染主要引起Th2型體液免疫反應，IL-27Rα缺陷小鼠感染寄生蟲表現出加速排除蟲體、IL-4，IL-5，和IL-13細胞因子表達增多和杯狀細胞增生、肥大細胞增多[22],同時發現鼻腔給IL-27可以抑制(OVA)抗原誘發的氣道高反應性和炎癥反應[23]，表明IL-27對Th2細胞免疫反應有抑制作用。進一步研究發現IL-27抑制Th2細胞分化通過依賴STAT1 介導抑制GATA-3表達[24,25]，GATA-3是Th2細胞標記性轉錄因子。同時IL-27 可抑制完全分化Th2細胞的GATA3表達且對抑制Th2分泌IL-5、IL-13具有劑量依賴性[23]。所以IL-27可作為新的治療靶點用于Th2細胞相關疾病如哮喘或寄生蟲感染。

3.3IL-27對Th17細胞相關疾病的作用Th17細胞已發現參與多種疾病而致病，如關節炎(CIA) 、 自身免疫性腦脊髓炎(EAE)等。Th17 細胞主要產生大量 IL- 17參與炎癥反應[26]。許多研究顯示IL-27具有抑制Th17細胞免疫反應[27,28]。Wsx-1敲除的鼠相比野生鼠，IL-17水平升高且更易患EAE[3]，同時發現外源性給IL-27后表現出Th17細胞比例減少[29]，表明IL-27可抑制Th17免疫反應和減輕致病性。IL-27 通過抑制初始T細胞RORγt表達抑制Th17分化[30]，但不能抑制完全分化的Th17細胞[31,32]。進一步分離出記憶細胞，發現IL-27可抑制記憶細胞IL-17的表達[27]。IL-27抑制CD4+T細胞產生IL-17,通過SOCS1、STAT1、STAT3依賴途徑[27，31]。最近發現，IL-27通過STAT1依賴性途徑上調T細胞程序性死亡配體(PD-L1)誘導抑制Th17細胞分化[33]。PD-1-PD-L1的相互作用可抑制T細胞發揮生物作用[34,35]。因此IL-27具有保護性作用對Th17細胞介導的疾病。

3.4IL-27對Tregs細胞相關疾病的作用研究發現炎癥腸病和胃癌患者的外周血Tregs細胞數量減少[36,37]，表明Tregs細胞減少與致病發生有關。Tregs主要通過表達IL-10發揮抑制和誘導耐受作用。一系列研究發現IL-27可促進Th1,Th2,Th17，Tregs細胞亞群產生 IL-10。IL-10 敲除的小鼠易患自發結腸炎并且對癌癥有易感性[38]。心臟移植中發現IL-27具有移植耐受誘導的作用[39]表明IL-27具有誘導調節細胞的作用。研究發現IL-10對Th1及Th17細胞參與免疫反應有抑制作用[29,30,40]。IL-27 促進T細胞產生IL-10是通過依賴性STAT1,STAT3,和誘導共刺激分子ICOS[41,42]。IL-27 可以通過誘導 c-Maf 的表達來促進生長因子 IL-21 的產生和上調共刺激分子ICOS的表達，進而誘導分泌 IL-10 的 Tr1細胞的分化和增殖[41,42]，IL-21對所有Tr1細胞似乎是自分泌生長、分化因子[43]。另外發現IL-27通過MAPK 途徑介導激活蛋白1 (AP-1)誘導IL-21對IL-10 產生很主要[41,43]。最近，研究表明IL-27誘導CD4+T細胞Egr-2表達通過STAT3依賴途徑促進 IL-10 產生[44]。

另一方面發現IL-27對Tregs細胞免疫反應有抑制作用。在IL-27轉基因小鼠過度表達IL-27使Treg細胞數量減少而且易患自身免疫性疾病[45]。研究發現IL-27可通過抑制IL-2產生從而致使Treg細胞數量減少，IL-2對維持Treg細胞發育十分重要。發現IL-27 通過STAT3 途徑抑制Tregs特征性分子標志Foxp3、CD25和 CTLA-4的表達[46]。然而，另發現IL-27或IL-27Rα缺陷小鼠的 Foxp3+Treg細胞數量或比例沒顯著改變[47]。抑制試驗中發現IL-27即不能抑制Foxp3的表達也不能拮抗Tregs發揮作用[47,48]。最近發現IL-27主要促進Tregs細胞的發育和存活[49]。

3.5IL-27 對 Tfh細胞相關疾病的作用近些年發現濾泡輔助性T細胞(Tfh)參與多種疾病，在慢性活動性乙型肝炎患者外周血中Tfh細胞的數量明顯升高并且用阿德福韋酯治療后Tfh細胞比例明顯減少[50]。同時，研究發現類風濕關節炎患者的外周血中Tfh 細胞數量增加[51]并且SLE 患者的血漿中CXCL13 表達增高[52]，CXCL13是Tfh 細胞的表面標記物CXCR5的配體。IL-21 可誘導CD4+T的 Bcl-6表達[53],Bcl-6是Tfh細胞重要性轉錄因子。IL-27可促進CD4+T細胞IL-21產生[41,43]。深入研究發現病原體相關分子模式(PAMP)激活樹突細胞特異性黏附分子(DC-SIGN)誘導 IL-27 表達介導(ISGF3)促使T細胞分化為Tfh 細胞[54,55]。IL-27對Tfh 細胞作用有待進一步研究。

3.6IL-27 對Th22細胞相關疾病的作用Th22細胞是另一類輔助CD4+T細胞，主要通過分泌IL-22發揮免疫作用。IL-22作用靶點具有相對組織特異性，IL-22R高表達于上皮，如皮膚、 消化道、 呼吸道等。研究發現銀屑病患者的皮膚組織、 外周血高表達 IL- 22相比對照組[56],而且用抗 IL- 22 抗體注射銀屑病小鼠后發現皮膚炎癥反應明顯減輕[57]，表明IL-22在皮膚病致病中起到了重要作用。先前研究IL-27 抑制Th17細胞IL-22 表達通過介導STAT1 和 SOCS1激活[27],進一步研究發現IL-27可抑制CD4+T表達IL-22通過上調SOCS1 介導以劑量依賴型而且不通過誘導IFN-γ 和 IL-10 表達發揮作用[58]。

3.7IL-27 對Th9 細胞相關疾病的作用小鼠模型中TGF-β和 IL-4 共同培養的條件下可誘導產生一類以分泌 IL- 9 和 IL- 10 為主的新型 CD4+T 細胞亞群Th9 細胞[59]。而人Th9細胞不分泌IL-10。IL-9依賴所處微環境表現出促炎和抑制炎癥作用[60]。Elyamana等人研究發現IL-9R缺陷EAE 小鼠的Th1細胞和Th17 細胞比例明顯升高相比野生性小鼠，表現出IL-9具有免疫抑制功能在體內和體外。IL-9可通過誘導STAT3 和 STAT5信號傳導維持Treg細胞的存活提高調節 FoxP3 CD4+T 細胞的抑制作用[61]。然而，另一方面IL-9在過敏性哮喘、寄生蟲感染、實驗性自身免疫性腦脊髓炎參與促炎作用[62-64]。哮喘患者外周血中Th9 、 IL- 9 水平明顯高于健康對照組[65],表明 IL- 9 參與炎癥反應，促進病理發展。在EAE中[66]，IL-27R缺陷小鼠產生IL-9增多相比野生鼠組，同時發現加入抗IL-27抗體IL-9產生增多，表明IL-27對Th9細胞發育有抑制作用。IFN-γ 和IL-10對Th9細胞發育具有抑制作用。雖然IL-27 誘導IFN-γ 和IL-10 產生抑制Th9 細胞發揮作用,但在IFN-γ和IL-10 缺陷T 細胞中IL-27可介導抑制Th9 細胞發育，表明IL-27即通過IFN-γ和IL-10抑制Th9細胞發育也可通過IL-27直接作用[66]。IL-27可抑制Th9細胞分化通過STAT-1和T-bet 依賴途徑[66]。然而IL-27促進Tr1細胞分泌IL-21增強完全活化Th9細胞分泌 IL-9[67]。IL-27對Th9細胞作用需進一步研究。

4結論

IL-27表現出對炎癥性疾病和免疫性疾病廣泛抗炎作用，尤其是對輔助Th1、Th2、Th17、Th22、Th9細胞相關疾病的抑制作用。因此，以IL-27中心可作為相關疾病的靶點，為相關疾病診斷及治療提供新的方案。但IL-27對輔助T細胞相關疾病的作用、機制及作為治療靶點有效性還需有待進一步研究。

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[收稿2015-06-15修回2015-07-15]

(編輯許四平)

通訊作者及指導教師：王滿俠(1962年-)，女，教授，主任醫師，碩士生導師，主要從事神經感染免疫方面的研究，E-mail:wmx322@aliyun.com。

作者簡介：王利娟(1987年-)，女，在讀碩士，主要從事神經感染免疫疾病方面的研究，E-mail:846434309@qq.com。

中圖分類號R741.02

文獻標志碼A

文章編號1000-484X(2016)02-0284-05

doi:10.3969/j.issn.1000-484X.2016.02.032