賁門癌組織中HER-2的表達與臨床病理參數和生存的關系

潘　平，仝運科,2，宋　昕，趙學科，胡守佳，呂　雙，孟　輝，吳敏杰,，王立東

(1.新鄉醫學院，河南 新鄉 453003；2.南陽市中心醫院腫瘤內科，河南 南陽 473009；

3.鄭州大學第一附屬醫院河南省食管癌重點開放實驗室，河南 鄭州 450052)

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賁門癌組織中HER-2的表達與臨床病理參數和生存的關系

潘平1，仝運科1,2，宋昕3，趙學科3，胡守佳3，呂雙3，孟輝3，吳敏杰1,3，王立東3

(1.新鄉醫學院，河南 新鄉 453003；2.南陽市中心醫院腫瘤內科，河南 南陽 473009；

3.鄭州大學第一附屬醫院河南省食管癌重點開放實驗室，河南 鄭州 450052)

[摘要]目的探討賁門癌組織中人類表皮生長因子受體2(HER-2)的表達與臨床病理參數和生存的關系。方法應用免疫組織化學法檢測117例賁門癌組織中HER-2的表達，結合臨床病理資料和隨訪結果進行統計學分析。結果117例賁門癌組織中，HER-2陽性表達率為26.5%；HER-2的表達與賁門癌的大體類型、浸潤深度、淋巴結轉移、TNM分期密切相關(P<0.05)；HER-2表達陰性者的生存期明顯優于HER-2表達陽性者(P<0.05)。結論HER-2的表達與賁門癌的疾病進展關系密切，HER-2陽性表達是導致賁門癌預后差的主要因素。

[關鍵詞]賁門癌；人類表皮生長因子受體2；免疫組織化學；生存期

Correlation of HER-2 Expression with Clinicopathological

近年來，賁門癌發病率呈現逐漸增高的趨勢，且該腫瘤轉移速度快，手術效果不好，對放、化療不敏感，且化療已到了平臺期，預后較差，中晚期5 a生存率僅10%左右，嚴重危害人民的身體健康及身心健康。賁門癌的發生、發展過程涉及多種基因的突變、抑癌基因失活以及原癌基因激活等多種基因和蛋白表達的失控[1]。因此，很有必要從基因層面尋找更有效的治療手段。有研究[2]曾報道人類表皮生長因子受體2(human epidermal growth factor receptor-2，HER-2)作為致癌驅動基因與多種腫瘤的發生、發展及預后有關，且其靶向抗體赫賽汀已廣泛用于乳腺癌的治療，療效確切且毒副反應輕。國內外對HER-2在賁門癌組織中表達的相關研究存在爭議，沒有把HER-2免疫組織化學檢測作為賁門癌患者的常規檢查項目，但有研究[3-4]表明在10%~30%的人類乳腺癌、卵巢癌及胃癌組織中存在HER-2高表達。本研究初步探討了HER-2高表達與賁門癌生物學行為的相關性，并回顧性分析其表達與生存期的關系，從而為賁門癌的個體化靶向治療提供臨床依據。

1資料與方法

1.1一般資料本研究所使用樣本資料信息均來自河南省食管癌重點開放實驗室賁門癌生物樣本資料庫，樣本遴選標準為2011年1月至2014年12月經術后病理證實為賁門腺癌且臨床資料完整的組織標本，共117例，其中男84例，女33例，男女比例約2.51。所有病例手術方式基本相同，術前均未行放療、化療及其他抗腫瘤治療。

1.2方法本研究中117例賁門癌患者均有詳細的家庭地址及聯系方式，首選電話回訪，其次采取入戶調查，了解患者詳細的生存狀況，死亡者詳細記錄死亡時間及死亡原因，死亡視為隨訪的終止事件。隨訪時間開始于2011年2月，最終隨訪日期為2015年5月6日，隨訪率100%，生存期計算按確診至死亡的時間或確診至末次隨訪的時間。中位隨訪時間為30.4個月。對病理組織標本采用免疫組織化學法檢測，組織標本經甲醛固定，石蠟包埋，3~5 μm厚連續切片，分別進行HE染色和免疫組織化學染色。

1.3評估標準嚴格按照美國腫瘤協會指南(2007版)對染色的組織評分，陰性結果：陰性(-)及弱陽性(+)；陽性結果：強陽性(+++)和中度陽性(++)。

1.4統計學處理用SPSS 21.0對數據進行分析，計數資料比較采用χ2檢驗，生存分析采用Kaplan-Meier法，預后的單因素分析采用logrank檢驗，檢驗水準α=0.05。

2結果

2.1117例賁門癌患者臨床病理參數本研究入組的117例賁門癌患者中，年齡43～82歲，中位年齡64歲；分化程度：中、高分化19例(高分化只有1例，為便于統計將其歸入中分化組)，低分化98例；有淋巴結轉移80例，無淋巴結轉移37例；浸潤深度：T1、T2期31例，T3、T4期86例；賁門癌大體類型中，隆起型4例，局限潰瘍型86例，浸潤潰瘍型9例，浸潤型18例；TNM分期：I期7例，Ⅱ期37例，Ⅲ期73例，Ⅳ期0例；均為中晚期癌患者；腫瘤最大長徑≤5 cm者60例，腫瘤最大長徑>5 cm者57例。

2.2HER-2的表達與賁門癌臨床病理參數的關系本研究中，HER-2在賁門癌組織中的陽性表達率為26.5%。其在男、女賁門癌患者中陽性表達率分別為26.2%、27.3%；在年齡≤60歲及>60歲患者中陽性表達率分別為24.3%、27.5%；其中高、中分化19例中HER-2陽性表達率為26.3%，低分化98例為 26.5%；賁門癌組織最大長徑≤5 cm及>5 cm的2組中HER-2陽性表達率分別為20.0%、33.3%，以上臨床病理特征間HER-2陽性表達率比較差異均無統計學意義(P均>0.05)。T1、T2期患者的HER-2陽性表達率為12.9%，T3、T4期為31.4%(P<0.05)；有淋巴結轉移者及無淋巴結轉移者HER-2陽性表達率分別為32.5%、13.5%(P<0.05)；HER-2在浸潤型賁門癌組織中陽性表達率(55.6%)明顯高于其他類型(P<0.05)；HER-2 I期患者中陽性表達率為0.0%，Ⅱ期為16.2%，Ⅲ期為34.2%(P<0.05)。見表1。

表1　HER-2的表達與賁門癌臨床病理參數的關系　n(%)

2.3HER-2的表達與患者生存期的關系117例患者的總體中位隨訪時間為30.4個月，在此期間54例死亡。因本研究中均為中晚期癌患者，因此早期癌對患者生存期的影響不在本研究范圍內，對117例患者采用Kaplan-Meier法進行生存分析，采用logrank檢驗進行預后的單因素分析，并繪制生存曲線，結果顯示：HER-2陽性表達組的中位生存時間為24.6個月，陰性表達組的中位生存時間為32.4個月(χ2=5.229，P=0.022)。見圖1。

圖1　HER-2表達陽性組和陰性組患者的生存曲線

3討論

HER-2作為致癌驅動基因與多種腫瘤的發生、發展及預后有關。本研究發現HER-2陽性表達的患者預后較差，生存期明顯短于陰性表達者，表明HER-2與賁門癌的惡性生物學行為相關。HER-2編碼185 000的跨膜糖蛋白，是酪氨酸激酶I型跨膜受體的一種，位于人類染色體17q21.1上[5]。正常情況下，HER-2處于失活狀態，當受到某些致癌因素的影響后，其表達失控或結構改變而被激活，活化的HER-2具有腫瘤轉化活性，可促使正常細胞發生惡性轉化[6]。Sakai等[7]在1986年第1次報道HER-2在胃癌組織中過表達，自此有很多關于HER-2在賁門癌方面的研究，但結論不一，仍存在爭議。

本研究采用目前較為認可的評分法對HER-2表達情況進行評分，提高了結果的可信度。本組賁門癌組織中HER-2的表達主要在細胞膜，HER-2陽性表達率為26.5%，與以往研究[8]胃食管連接部癌的25.0%相近。本研究發現賁門癌組織中HER-2高表達與患者性別、年齡無明顯相關性(P>0.05)、與賁門癌分化程度也無明顯相關性(P>0.05)，但也有相關報道[9-10]表明賁門癌組織分化越差，HER-2陽性表達率越高，但本研究與Janehne等[11]的研究報道相一致，關于HER-2表達與賁門癌分化程度相關性的機制我們將會在以后的研究中進一步探討。本研究結果顯示，在浸潤型賁門癌組織中HER-2陽性表達率明顯高于其他類型，表明HER-2陽性表達可能與賁門癌細胞的惡性生長方式有關，陽性表達提示賁門癌惡性程度可能偏高；本研究還發現在有淋巴結轉移的賁門癌患者中，其陽性表達率明顯高于無淋巴結轉移者，表明HER-2可能參與了賁門癌細胞浸潤轉移等生物學過程，加速了疾病進展；本研究還發現HER-2陽性表達與賁門癌T分期關系密切，腫瘤浸潤程度越深，HER-2陽性表達率越高，也表明HER-2與賁門癌惡性程度相關，本研究中，HER-2表達與賁門癌大體類型、淋巴結轉移、浸潤深度及臨床分期等密切相關(P<0.05)，可以作為賁門癌預后的影響因子，與有關報道[12-15]相一致。本研究還表明HER-2表達與賁門癌組織最大長徑無明顯相關性(P>0.05)，表明在賁門癌組織中，不論瘤體大小，只要出現HER-2的表達，便持續穩定的表達下去。

由于本研究例數偏少，隨訪時間偏短，且免疫組織化學的方法選擇及結果判斷等方面存在差異，統計結果可能存在偏倚，有必要進一步增加樣本量及嚴格隨訪計算5 a、10 a生存率來做進一步深入研究。隨著我們對基因的深入了解，對腫瘤進行靶向治療的方法一定具有非常廣闊的發展前景。本研究可以為賁門癌個體化治療提供臨床依據，推動精準醫學的發展，有望在不久的將來，可以使更多的患者獲益。

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Parameters and Survival in the Gastric Cardia Adenocarcinoma

Pan Ping1,Tong Yunke1,2,Song Xin3,Zhao Xueke3,

Hu Shoujia3,Lv Shuang3,Meng Hui3,Wu Minjie1,3,Wang Lidong3

(1.XinxiangMedicalUniversity,Xinxiang453000,China; 2.DepartmentofOncology,

NanyangCentralHospital,Nanyang473009,China; 3.HenanKeyLaboratoryforEsophageal

CancerResearch,theFirstAffiliatedHospitalofZhengzhouUniversity,Zhengzhou450052,China)

[Abstract]ObjectiveTo correlate the expression of human epidermal growth factor receptor-2(HER-2)with clinicopathological parameters and survival in gastric cardia adenocarcinoma.MethodsThe expression of HER-2 in the 117 cases of gastric cardiac carcinoma was detected by immunohistochemical method.A retrospective statistic analysis was performed combined with clinicopathological and follow-up data.ResultsThe positive expression rate of HER-2 in the 117 cases was 26.5%.HER-2 expression was correlated with tumor classification,infiltration depth,lymphatic metastasis and TNM stages(P<0.05).The survival time in the patients with HER-2 negative expression was longer than those with HER-2 positive expression(P<0.05).ConclusionThe expression status of HER-2 is closely related with gastric cardiac adenocarcinoma,the positive expression of HER-2 is a poor prognosis indicator for gastric cardiac adenocarcinoma.

[Key words]gastric cardiac adenocarcinoma; human epidermal growth factor receptor-2; immunohistochemistry; survival

收稿日期：(2015-08-21)

[中圖分類號]R735.2；R730.23

[文獻標識碼]A

[文章編號]1673-5412(2015)06-0461-04

通信作者：仝運科(1951-)，男，教授，研究生導師，主要從事腫瘤內科綜合治療工作。E-mail：hnnytyk@163.com

作者簡介：潘平(1990-)，女，碩士在讀，主要從事腫瘤內科治療方面的研究工作。E-mail：1050446229@qq.com

基金項目：國家科技部863項目(編號：SQ2015AA0202183)

DOI:10.3969/j.issn.1673-5412.2015.06.001