恩度聯(lián)合吉西他濱治療晚期肝細(xì)胞癌的遠(yuǎn)期療效分析

李綺云，李太東，陳思現(xiàn)，陳永鋒，林王美

(廣東省農(nóng)墾中心醫(yī)院腫瘤科，廣東 湛江 524002)

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恩度聯(lián)合吉西他濱治療晚期肝細(xì)胞癌的遠(yuǎn)期療效分析

李綺云，李太東，陳思現(xiàn)，陳永鋒，林王美

(廣東省農(nóng)墾中心醫(yī)院腫瘤科，廣東 湛江 524002)

[摘要]目的觀察重組人血管內(nèi)皮抑素(恩度)聯(lián)合吉西他濱治療晚期肝細(xì)胞癌的遠(yuǎn)期療效。方法將57例Ⅳ期肝細(xì)胞癌患者隨機分為2組，恩度組29例予恩度聯(lián)合吉西他濱方案治療，對照組28例予吉西他濱方案治療，2組患者均至少接受2周期化療，比較分析2組患者的1 a、2 a、3 a生存率及中位生存期。結(jié)果恩度組、對照組的中位生存期分別為8.3個月、6.1個月,1 a生存率分別為41.4%、25.0%，2 a生存率分別為31.0%、10.7%，3 a生存率分別為13.8%、0.0%，雖然恩度組具有一定優(yōu)勢，但差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)。結(jié)論恩度聯(lián)合吉西他濱治療晚期肝細(xì)胞癌遠(yuǎn)期療效較好，可能具有改善患者生存的作用，值得進(jìn)一步研究。

[關(guān)鍵詞]晚期肝細(xì)胞癌；重組人血管內(nèi)皮抑素；吉西他濱；遠(yuǎn)期療效

肝細(xì)胞癌是常見的惡性程度高的惡性腫瘤之一，其發(fā)展迅速，預(yù)后差，主要原因是癌灶生長快，容易發(fā)生肝內(nèi)和血行轉(zhuǎn)移，此與肝癌細(xì)胞有較強的誘導(dǎo)血管生成的能力有關(guān)[1]。而血管內(nèi)皮抑素能通過抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖，抑制腫瘤的生長與轉(zhuǎn)移[2]。本課題組前期研究[3]證實應(yīng)用重組人血管內(nèi)皮抑素(恩度)聯(lián)合吉西他濱治療晚期肝細(xì)胞癌患者的近期療效較好，本研究旨在觀察分析其遠(yuǎn)期療效，并報道結(jié)果如下。

1資料與方法

1.1一般資料入組我院2009年10月至2013年12月收治的57例晚期肝細(xì)胞癌患者，其中男32例，女25例；年齡38~72歲，中位年齡51歲；KPS評分>70分，血常規(guī)及肝、腎、心功能等基本正常；均經(jīng)影像學(xué)、甲胎蛋白或病理組織學(xué)等檢查確診晚期肝細(xì)胞肝癌患者，且有臨床可客觀測量的病灶，預(yù)計生存期≥3個月。57例患者隨機分為恩度組(29例)和對照組(28例)，2組患者治療前的一般資料具有可比性(P>0.05)。見表1。

表1　2組患者一般資料比較

1.2治療方法恩度組：恩度7.5 mg·m-2，勻速緩慢靜脈滴注，d1～14；吉西他濱1 000 mg·m-2，靜脈滴注30 min，d5,12；每21 d為1周期。對照組：僅吉西他濱化療：吉西他濱1 000 mg·m-2，靜脈滴注30 min，d1,8；每21 d為1周期。各組患者根據(jù)具體情況治療2～4周期。

1.3隨訪情況治療結(jié)束后1 a內(nèi)1~3個月隨訪1次，1 a后3~6個月隨訪1次，生存期自首次治療日至死亡或隨訪日止，截至2013年12月28日。全組病例隨訪率100.0%。

1.4統(tǒng)計學(xué)處理采用SPSS 13.00進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)處理，計數(shù)資料比較采用χ2檢驗，生存分析用Kaplan-Meier生存曲線和logrank檢驗，檢驗水準(zhǔn)α=0.05。

2結(jié)果

對所有患者進(jìn)行隨訪，直至2013年12月28日，其中死亡55例，存活2例。恩度組、對照組的中位生存期分別為8.3個月、6.1個月,1 a生存率分別為41.4%、25.0%，2 a生存率分別為31.0%、10.7%，3 a生存率分別為13.8%、0.0%，雖然恩度組具有一定優(yōu)勢，但差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)。見圖1。

圖1　2組患者生存曲線比較

3討論

目前我國肝細(xì)胞癌發(fā)病率較高，每年發(fā)病率約26~32/10萬，而死亡率亦極高，居惡性腫瘤第3位[4]。肝細(xì)胞癌早期癥狀不典型，確診時大多數(shù)患者已屬局部晚期，且發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，大部分失去手術(shù)及介入治療機會。全身化療是晚期肝細(xì)胞癌的治療手段之一，而多數(shù)傳統(tǒng)的細(xì)胞毒性藥物單藥有效率較低(<10%)。對于晚期肝癌的化療目前無標(biāo)準(zhǔn)方案。

有研究[5-6]表明吉西他濱可能是肝癌化療較理想的藥物之一。吉西他濱是嘧啶類周期特異性抗腫瘤藥，主要作用于G1/S期細(xì)胞，結(jié)合DNA后可抑制其合成，從而導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。但吉西他濱單藥療效有限[7]。

眾所周知，肝細(xì)胞癌90%的血供來源于肝動脈，是一種富血管腫瘤[8]，其腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移依賴于腫瘤的血管生成，切斷血管生成中的任一環(huán)節(jié)均有可能起到抗血管生成的作用[9]。而分子靶向藥物血管內(nèi)皮抑素在晚期惡性腫瘤的治療中其主要作用為抗腫瘤血管生成,并已取得一定的療效[10-12]。恩度是該類抗腫瘤血管生成藥物，可抑制內(nèi)皮細(xì)胞遷移和誘導(dǎo)其凋亡[13]，且誘導(dǎo)腫瘤休眠或退縮[14-15]。抗血管生成藥物既能抑制腫瘤新生血管的形成，阻斷腫瘤的營養(yǎng)來源和轉(zhuǎn)移通路，又能促進(jìn)腫瘤血管和腫瘤微環(huán)境的暫時性正常化，改善血液灌注，使化療藥物更易進(jìn)入腫瘤細(xì)胞，從而提高化療療效[16]，同時使腫瘤組織內(nèi)血管密度下降，血流減少，，導(dǎo)致腫瘤退縮[15]。研究[17]表明，恩度與吉西他濱聯(lián)合化療有協(xié)同作用。本課題組前期研究[3]發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用恩度聯(lián)合吉西他濱治療晚期肝細(xì)胞癌患者，有效率為51.7%,臨床受益率為82.8%，生活質(zhì)量改善率為48.3%，明顯優(yōu)于吉西他濱單藥治療(P<0.05)；主要的毒副反應(yīng)為骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)、肝功能異常，均在Ⅲ度以下，經(jīng)對癥治療后可緩解，患者耐受性好。這提示恩度聯(lián)合吉西他濱對晚期肝癌近期療效較好。

研究[18]表明，血管內(nèi)皮抑制素在提高細(xì)胞毒藥物療效的同時，能延緩疾病進(jìn)展時間。本研究結(jié)果顯示，恩度組、對照組的中位生存期分別為8.3個月、6.1個月,1 a生存率分別為41.4%、25.0%，2 a生存率分別為31.0%、10.7%，3 a生存率分別為13.8%、0.0%，雖然恩度組具有一定優(yōu)勢，但差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)。這可能預(yù)示了恩度組有更優(yōu)的生存獲益。

總之，恩度聯(lián)合吉西他濱治療晚期肝細(xì)胞癌可能較吉西他濱單藥的遠(yuǎn)期療效可更好，但因病例較少，尚有待更大樣本量的病例進(jìn)一步臨床研究。

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Long-term Efficacy of Endostar Combined with

Gemcitabine in the Treatment of Advanced Hepatocellular Carcinoma

Li Qiyun,Li Taidong,Chen Sixian,Chen Yongfeng,Lin Wangmei

(DepartmentofOncology,CentralHospitalofGuangdong

ProvincialAgriculturalReclamation,Zhanjiang524002，China)

[Abstract]ObjectiveTo investigate the long-term efficacy of recombinant human vascular endostatin (endostar)combined with gemcitabine in the treatment of advanced hepatocellular carcinoma.MethodsFifty-seven patients with stage Ⅳ advanced hepatocellular carcinoma were randomly divided into two groups.The 29 patients in the treatment group received endostar plus gemcitabine regimen,and the other 28 patients in the control group were given with gemcitabine chemotherapy only.All the patients received at least 2 cycles of chemotherapy.The 1-year,the 2-year,the 3-year overall survival rates and median overall survival time were analyzed retrospectively.ResultsThe 1-year overall survival rate was 41.4%% in the treatment group,and was 25.0% in the control group (P>0.05).The 2-year overall survival rate was 31.0% in the treatment group,and was 10.7% in the control group (P>0.05).The 3-year overall survival rate was 13.8% in the treatment group,and was 0.0% in the control group (P>0.05).The median overall survival time was 8.3 months in the treatment group,and was 6.1 months in the control group (P>0.05).ConclusionEndostar combined with gemcitabine is effect in the treatment of advanced hepatocellular carcinoma,the survival time may be prolonged by endostar combined with gemcitabine.

[Key words]advanced hepatocellular carcinoma; recombinant human endostatin; gemcitabine; long-term efficacy

收稿日期：(2015-02-12)

[中圖分類號]R735.7;R730.58

[文獻(xiàn)標(biāo)識碼]A

[文章編號]1673-5412(2015)06-0494-03

作者簡介：李綺云(1971-),女，學(xué)士，副主任醫(yī)師，主要從事消化系統(tǒng)腫瘤的臨床研究工作。E-mail：gdliqiyun@163.com

基金項目：廣東省醫(yī)學(xué)科學(xué)技術(shù)研究基金面上非資助項目(編號：A2010649)

DOI:10.3969/j.issn.1673-5412.2015.06.011