經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療術(shù)后雙聯(lián)抗血小板治療最佳時(shí)限的選擇

竇克非，王昊

述評(píng)

經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療術(shù)后雙聯(lián)抗血小板治療最佳時(shí)限的選擇

竇克非，王昊

雙聯(lián)抗血小板治療（DAPT）是目前經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（PCI）術(shù)后預(yù)防血栓形成及其他缺血事件的藥物基礎(chǔ)，但延長(zhǎng)DAPT時(shí)限將會(huì)增加出血風(fēng)險(xiǎn)。目前，大量研究試圖找出PCI術(shù)后最佳的DAPT時(shí)限，以達(dá)到最大化的臨床凈獲益，但研究結(jié)果不盡一致。患者的臨床情況、支架類型、冠狀動(dòng)脈病變情況、合并癥及出血和缺血風(fēng)險(xiǎn)比都會(huì)影響DAPT時(shí)限的選擇。

述評(píng)；冠狀動(dòng)脈疾病；血管成形術(shù)，經(jīng)腔，經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈；抗血小板

1　支架內(nèi)血栓形成與雙聯(lián)抗血小板治療（DAPT）

隨著藥物洗脫支架 （DES）的廣泛應(yīng)用，經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（PCI）術(shù)后再狹窄的問題已經(jīng)很大程度得到改善，但是支架內(nèi)血栓仍然是不可忽視的問題。既往研究表明，DES支架內(nèi)血栓形成與停用DAPT存在明確相關(guān)性。一項(xiàng)觀察性的隊(duì)列研究顯示，過早停用DAPT、腎功能衰竭、分叉病變、糖尿病及射血分?jǐn)?shù)減低都是置入DES后支架內(nèi)血栓形成的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，其中過早停用DAPT危險(xiǎn)比最大，達(dá)到89.78（P＜0.001）。由于DES特別是一代DES置入后，6～12個(gè)月甚至5年左右僅能部分內(nèi)皮化，許多臨床醫(yī)生傾向于在DAPT 12個(gè)月的基礎(chǔ)上繼續(xù)延長(zhǎng)時(shí)間，以降低缺血事件的風(fēng)險(xiǎn)。但無選擇性延長(zhǎng)DAPT時(shí)間也會(huì)增加出血風(fēng)險(xiǎn)，而且會(huì)影響非心臟外科手術(shù)。近年來，多項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)相繼開展，試圖明確DES置入術(shù)后DAPT的最佳療程。

2　PCI術(shù)后DAPT時(shí)限的相關(guān)研究

2014年完成的DAPT研究［1］是迄今為止最大的、國(guó)際多中心、隨機(jī)平行對(duì)照研究，這項(xiàng)研究將置入DES（其中第一代占38%） 的9 961 例患者在 DAPT 后 12 個(gè)月，隨機(jī)再接受DAPT和單獨(dú)阿司匹林治療，最終比較12個(gè)月DAPT與30個(gè)月DAPT主要終點(diǎn)事件發(fā)生率。結(jié)果顯示與12個(gè)月相比，30個(gè)月DAPT能夠使支架內(nèi)血栓發(fā)生率降低71%（0.4% vs 1.4%，P＜0.001），嚴(yán)重不良心腦血管事件發(fā)生率減少29%（4.3% vs 5.9%，P＜0.001），心肌梗死發(fā)生率減少53%（2.1% vs 4.1%，P＜0.001），但全因死亡率兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（2.0% vs 1.5%，P=0.052）。

但是，目前第二代DES已經(jīng)被廣泛使用，基于其較低的支架內(nèi)血栓風(fēng)險(xiǎn)，在一系列臨床研究，試圖驗(yàn)證新一代DES可否縮短DAPT時(shí)限。2014年OPTIMIZE研究［2］入選3 119例置入Endeavor佐他莫斯DES的穩(wěn)定性冠心病或低風(fēng)險(xiǎn)急性冠狀動(dòng)脈綜合征（ACS）患者，隨機(jī)分配到3個(gè)月或12個(gè)月DAPT。結(jié)果顯示3個(gè)月和12個(gè)月DAPT的主要終點(diǎn)（全因死亡、心肌梗死、卒中或大出血）無差別，3個(gè)月DAPT亦沒有增加支架內(nèi)血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)。作為ZEST-LATE和REAL-LATE的延長(zhǎng)研究，2014年公布的DES-LATE試驗(yàn)［3］最終納入5 054例患者，隨機(jī)分組前已進(jìn)行DAPT至少12個(gè)月，一組繼續(xù)DAPT，而另一組則單用阿司匹林。在48個(gè)月時(shí)發(fā)現(xiàn)兩組在終點(diǎn)事件（包括心原性死亡、心肌梗死、卒中）的發(fā)生方面差別并無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但短程DAPT組主要出血事件顯著減少。Giustino等［4］對(duì)現(xiàn)有的10項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行了薈萃分析，共包括32 135例PCI后患者。分析表明，與長(zhǎng)程DAPT方案相比，短程DAPT的支架內(nèi)血栓發(fā)生率更高（比值比=1.71，P=0.001）。但進(jìn)一步的亞組分析表明支架種類會(huì)影響DAPT臨床效應(yīng)，第二代DES可減少短程DAPT所致的支架內(nèi)血栓（比值比=1.67），而在使用第一代DES的患者中短程DAPT與支架內(nèi)血栓的相關(guān)性明顯增加（比值比=4.55）。究其原因很可能與二代DES更薄的支架絲，更好的生物相容性涂層有關(guān)，因此在二代DES廣泛應(yīng)用的今天，我們很有可能會(huì)逐漸縮短DAPT的時(shí)間。

3　特殊人群的DAPT

臨床工作中，并不能千篇一律的對(duì)所有患者進(jìn)行一致的DAPT治療，對(duì)于一些特殊情況仍然應(yīng)該具體分析，制定個(gè)性化治療方式。

3.1ACS患者

美國(guó)和歐洲的指南對(duì)于接受PCI的ACS患者均推薦使用長(zhǎng)程DAPT，但針對(duì)目前幾項(xiàng)臨床試驗(yàn)的亞組分析發(fā)現(xiàn)，在支架術(shù)后的ACS患者中使用短程DAPT似乎也是可行的。PRODIGY亞組分析表明，短程DAPT并沒有增加ACS患者的不良事件（風(fēng)險(xiǎn)比=1.05，P=0.14）。EXCELLENT和OPTIMIZE研究的ACS亞組分析也得出了相似的結(jié)果。在RESET研究中，ACS患者短程DAPT組有輕度增加不良事件的趨勢(shì)，但并沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但是從瑞典SWEDEHEART注冊(cè)研究［5］的數(shù)據(jù)中我們可以看到，在ACS患者中，與6個(gè)月DPAT相比，大于6個(gè)月DPAT組有著更低的死亡率、中風(fēng)及再次心肌梗死的發(fā)生率（風(fēng)險(xiǎn)比=0.75，95%可區(qū)間信：0.59～0.95）；即使在小于6個(gè)月的亞組分析中，大于3個(gè)月的DPAT仍然比小于3個(gè)月的DPAT有著更低的事件發(fā)生率。PEGASUS-TIMI 54研究顯示，在心肌梗死后使用替格瑞洛與阿司匹林作為二級(jí)預(yù)防，平均隨訪4 年，結(jié)果提示延長(zhǎng)DAPT 能夠顯著降低心原性死亡、心肌梗死和卒中的發(fā)生。因此，目前在接受PCI的ACS患者中，采用長(zhǎng)程DAPT方案可能是合理的。

3.2長(zhǎng)期服用抗凝藥物的患者

約有5%接受PCI的患者，由于合并了心房顫動(dòng)、靜脈血栓或機(jī)械瓣置換術(shù)后等原因，需要長(zhǎng)期服用抗凝藥物。口服抗凝藥物與阿司匹林和氯吡格雷聯(lián)用的三聯(lián)抗栓治療可以有效預(yù)防腦卒中等血栓栓塞性事件和支架內(nèi)血栓的形成，但會(huì)增加出血的風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)這些患者的抗栓治療方案尚未統(tǒng)一，其PCI術(shù)后的DAPT時(shí)限也是困擾心內(nèi)科醫(yī)師的難題之一。一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照臨床研究納入了573例PCI后同時(shí)需要服用抗凝藥物的患者，隨機(jī)分為三聯(lián)組（DAPT+華法林）和二聯(lián)組（氯吡格雷+華法林），隨訪1年，結(jié)果表明雙聯(lián)組的出血發(fā)生率（風(fēng)險(xiǎn)比=0.36，P=0.0001）和全因死亡率（風(fēng)險(xiǎn)比=0.39，P=0.027）更低。RE-LY研究的數(shù)據(jù)顯示同時(shí)口服抗凝藥物和一種或兩種抗血小板藥物的患者大出血發(fā)生率明顯升高，分別升高60%和230%。APPRAISE-2研究針對(duì)ACS患者在DAPT基礎(chǔ)上加用阿哌沙班或安慰劑的效果進(jìn)行了隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，加用阿哌沙班后顯著增加了出血，同時(shí)并沒有減少任何缺血事件的發(fā)生，因此該研究被提前終止。因此，對(duì)于長(zhǎng)期服用抗凝藥物的患者，在PCI術(shù)后需要根據(jù)血栓栓塞、出血及支架內(nèi)血栓形成的危險(xiǎn)分層進(jìn)行個(gè)體化的抗栓方案選擇，做到精準(zhǔn)醫(yī)療。值得一提的是，此類患者不推薦使用新型口服抗凝藥。

3.3糖尿病患者

糖尿病是支架內(nèi)血栓形成的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，其機(jī)制可能與高血糖和胰島素抵抗所導(dǎo)致的血管內(nèi)皮功能受損、炎癥反應(yīng)、內(nèi)膜增生及血小板激活等有關(guān)。一項(xiàng)包含29 000例PCI術(shù)后患者的觀察性研究比較了糖尿病和非糖尿病患者DAPT的效果［6］，結(jié)果顯示只在置入DES支架的糖尿病患者中，大于12個(gè)月的DAPT方案可以顯著降低死亡及心肌梗死的發(fā)生率，同時(shí)嚴(yán)重出血事件并沒有因?yàn)檠娱L(zhǎng)DAPT時(shí)程而增加。相似的結(jié)論在EXCELLENT的亞組分析中也被證實(shí)。因此，我們有理由考慮在糖尿病患者置入DES后使用長(zhǎng)程DAPT方案。

4　臨床決策

上述眾多臨床研究試圖回答PCI術(shù)后DAPT的最佳時(shí)限，但研究結(jié)果仍不盡一致。目前各協(xié)會(huì)關(guān)于DAPT時(shí)限的指南也存在差別。2011年美國(guó)心臟學(xué)會(huì)/美國(guó)心臟協(xié)會(huì)（ACC/AHA）的PCI指南推薦置入DES的患者DAPT至少12個(gè)月。而在2014年歐洲心臟協(xié)會(huì)（ESC）心肌血運(yùn)重建指南中，DES置入后，ACS患者推薦12個(gè)月DAPT，穩(wěn)定性冠心病患者推薦6個(gè)月DAPT，對(duì)于出血高危的患者，少于6個(gè)月DAPT也是可以考慮的。所以，置入DES術(shù)后初始階段患者需要接受必要的DAPT時(shí)限，這一時(shí)限為3～12個(gè)月，主要由患者臨床表現(xiàn)、合并癥、出血風(fēng)險(xiǎn)、病變復(fù)雜程度及置入支架的類型所決定。而超出這一時(shí)限，即12個(gè)月后是否繼續(xù)DAPT治療則需要臨床醫(yī)師充分評(píng)估獲益與風(fēng)險(xiǎn)比，對(duì)患者進(jìn)行個(gè)體化治療。 剛剛發(fā)表的一項(xiàng)DAPT評(píng)分系統(tǒng)［7］可能對(duì)臨床醫(yī)師的決策帶來幫助，這一評(píng)分系統(tǒng)源自DAPT研究，因此適用于置入DES并規(guī)律完成標(biāo)準(zhǔn)DAPT 12個(gè)月的患者，以評(píng)估是否應(yīng)該繼續(xù)服用P2Y12抑制劑。該評(píng)分系統(tǒng)從-2分到10分，其中近期心肌梗死，既往心肌梗死病史或PCI病史，糖尿病，支架直徑小于3 mm，吸煙，紫杉醇DES各為1分，有慢性心力衰竭或射血分?jǐn)?shù)＜30%，靜脈橋介入治療各為2分；65歲≤年齡＜75歲為-1分，年齡≥75歲為-2分。如評(píng)分≥2分，則1年后繼續(xù)DAPT有助于減少缺血事件低發(fā)生；如評(píng)分＜2分，繼續(xù)DAPT則傾向于增加出血風(fēng)險(xiǎn)。當(dāng)然，這一新的評(píng)分系統(tǒng)的有效性還需要在今后的臨床實(shí)踐中得到進(jìn)一步檢驗(yàn)。

綜上所述，對(duì)于PCI術(shù)后的患者，均一的選擇長(zhǎng)程（＞1年）DAPT方案并不一定能降低心臟不良事件的發(fā)生，反而會(huì)增加出血風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于某些置入第二代DES的穩(wěn)定性冠心病患者，術(shù)后應(yīng)用短程DAPT（3～6個(gè)月）并不增加心臟不良事件的發(fā)生。但是，對(duì)于高危的患者，需要基于患者的臨床資料、支架類型、病變復(fù)雜情況、耐受性、合并癥及出血和缺血風(fēng)險(xiǎn)比等，選擇一個(gè)最優(yōu)的個(gè)體化DAPT 時(shí)限，使患者獲得最大臨床凈獲益。

［1］Mauri L，Kereiakes DJ，Yeh RW，et al. Twelve or 30 months of dual antiplatelet therapy after drug-eluting stents. N Engl J Med，2014，371： 2155-2166.

［2］Feres F，Costa RA，Abizaid A，et al. Three vs twelve months of dual antiplatelet therapy after zotarolimus-eluting stents： the OPTIMIZE randomized trial. JAMA，2013，310： 2510-2522.

［3］Lee CW. Optimal duration of dual antiplatelet therapy after drug-eluting stent implantation： a randomized，controlled trial. Circulation，2014，129： 304-312.

［4］Giustino G，Baber U，Sartori S，et al. Duration of dual antiplatelet therapy following drug-eluting stent implantation： a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. J Am Coll Cardiol，2015，65： 1298-1310.

［5］Varenhorst C，Jensevik K，Jernberg T，et al. Duration of dual antiplatelet treatment with clopidogrel and aspirin in patients with acute coronary syndrome. Eur Heart J，2014，35： 969-978.

［6］Thukkani AK，Agrawal K，Prince L，et al. Long-Term Outcomes in Patients With Diabetes Mellitus Related to Prolonging Clopidogrel More Than 12 Months After Coronary Stenting. J Am Coll Cardiol，2015，66： 1091-1101.

［7］Yeh RW，Secemsky EA，Kereiakes DJ，et al. Development and Validation of a Prediction Rule for Benefit and Harm of Dual Antiplatelet Therapy Beyond 1 Year After Percutaneous Coronary Intervention. JAMA，2016，315： 1735-1749.

2016-06-06）

（編輯：王寶茹）

100037北京市，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院國(guó)家心血管病中心阜外醫(yī)院冠心病診療中心

竇克非主任醫(yī)師博士博士研究生導(dǎo)師主要從事冠心病介入方面研究Email：drdoukefei@126.com通訊作者：竇克非

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1000-3614（2016）08-0729-03

10.3969/j.issn.1000-3614.2016.08.001