rs2200733多態性與心房顫動的相關性研究

陸滔滔綜述，唐惠芳審校

rs2200733多態性與心房顫動的相關性研究

陸滔滔綜述，唐惠芳審校

心房顫動（房顫）是臨床上最常見的持續性心律失常，它的發病機制目前尚不完全清楚。近年來，越來越多的研究表明基因遺傳因素在房顫的發病機制中發揮著重要作用。隨著分子遺傳學的不斷發展，許多與房顫相關的染色體基因位點被定位了出來，4號染色體長臂2區5帶（4q25）上的單核苷酸多態位點rs2200733就是其中重要的一員。研究表明，rs2200733多態性不僅與房顫的發生有顯著相關性，而且與房顫并發的缺血性腦卒中、冠狀動脈旁路移植術后房顫的發生、射頻消融術及直流電復律后房顫的復發之間可能也存在相關性。

綜述；心房顫動；rs2200733

心房顫動（房顫）的主要特征是心房極不規律地顫動，導致心房失去正常的有效收縮，其危害主要表現為血流動力學不穩定及血栓形成所導致的循環栓塞事件發生，尤其容易并發缺血性腦卒中。房顫的致病危險因素有很多，包括高齡、男性、高血壓、糖尿病、心力衰竭、心肌病等，目前普遍認為多種機制與致病危險因素之間的相互作用是房顫的發生基礎，并且大量研究業已證實了基因遺傳因素在房顫發病機制中的重要作用，這也就說明了房顫具有遺傳特性。房顫的遺傳模式有兩種［1］：一種是家族性房顫，它符合孟德爾單基因遺傳模式；另一種是散發性房顫，它由遺傳因素、非遺傳因素共同起作用。臨床上以散發性房顫更為多見，這類患者往往具有前述的房顫致病危險因素。研究人員利用連鎖分析法、候選基因關聯研究、全基因組關聯研究等技術，發現了許多與房顫相關的單核苷酸多態性。單核甘酸多態性是指在染色體DNA序列中某個位點上單個核苷酸有變異性，同時一個群體中同一位點存在兩種以上等位基因并且最低基因頻率≥1%，即認為具有單核甘酸多態性［2］。單核甘酸多態性是目前學術界最為認可的研究遺傳基因變異和疾病易患性之間相關性的遺傳標記方法。rs2200733是4號染色體長臂2區5帶（4q25）上的單核苷酸多態位點，有多項研究證實其與房顫的發生、發展有強相關性，現就rs2200733多態性與房顫的相關性研究進行綜述。

1　rs2200733的基因學特點

rs2200733位于染色體4q25區域內含子中，它所在的連鎖不平衡區域目前尚未發現有已知的功能性基因存在和表達。研究人員在rs2200733所在的連鎖不平衡區域發現有一個可剪切的表達序列標簽（ESTs）和兩個單一外顯子的ESTs，但遺憾的是，經過逆轉錄聚合酶鏈式反應發現在多種組織來源的cDNA文庫中均未檢測到這些ESTs的表達。rs2200733距離最近的PITX2基因150kb，該基因編碼PITX2（同源構造域轉錄因子2），其已經成為房顫的重要候選基因。PITX2基因有4個 異構體：PITX2a、PITX2b、PITX2c、PITX2d，其中PITX2c是人類心臟表達的主要亞基。既往研究證實PITX2c突變可以引起鈣離子連接蛋白、縫隙連接、緊密連接和離子通道發生改變，從而引發房顫；此外，PITX2基因還與心房肌延伸形成的肺靜脈肌袖的發育相關，而來自肺靜脈肌袖的觸發活動對于房顫的發生和維持都起著決定性的作用，這就提示PITX2基因可能在房顫的發生中發揮重要作用［3］。李騰等［4］通過綜合分析國內外多項關于PITX2基因與房顫的研究，明確證實PITX2基因可通過誘發致心律失常局灶起源點而引起房顫發生。然而，rs2200733突變是否影響PITX2基因表達、rs2200733突變如何影響PITX2基因表達以及PITX2基因表達差異導致房顫的確切機制還需要進一步研究。

2　rs2200733多態性與心房顫動

染色體4q25是房顫患者單核苷酸多態性的常見發生區域，在該基因座上已經發現了許多與房顫高度相關的單核苷酸多態位點，rs2200733便是其中一個重要的突變位點。2007 年Gudbjartsson 等［5］第一次應用全基因組關聯研究在冰島人群中發現了rs2200733和rs2220464這兩個與房顫強相關的突變位點。隨后該課題組進行了重復試驗，亦證實了這種強相關性。Kalinderi等［6］運用聚合酶鏈反應-限制性片段長度多態性技術對希臘人群中的167例房顫病例進行研究也證實rs2200733與房顫的發生之間存在相關性。值得一提的是，這些研究還發現基因遺傳因素與年齡較小的房顫患者和孤立性房顫患者的發病有著更強的相關性。國內姜衡等［7］選取中國漢族中青年高血壓患者進行研究rs2200733位點與房顫的關系發現，rs2200733位點多態性與這類人群的房顫發生之間存在相關性。關于rs2200733位點在人群中的基因型和等位基因分布，Viviani等［8］則在意大利人群中證實rs2200733T等位基因與房顫有著強相關性。此外，重慶醫科大學的研究人員通過病例對照方法及基因分型研究發現，rs2200733位點在病例組中存在TT、CT、CC三種基因型；房顫組和對照組均以雜合子CT基因型為主，但兩組間基因型分布頻率有顯著差異，他們因此推測CT基因型可能是房顫的遺傳易感因素［9］。但是他們發現C、T等位基因頻率在兩組間的分布并無顯著差異，這與Viviani等的研究結論不一致，可見，關于rs2200733位點等位基因分布的研究尚存在分歧，這可能與人群差異有關，但確切的結論還有待進一步研究。

3　rs2200733多態性與心房顫動并發的缺血性腦卒中

房顫患者血流動力學不穩定，容易并發缺血性腦卒中，因此在房顫患者中早期識別出易并發缺血性腦卒中的高風險人群顯得非常重要。Gretarsdottir等［10］運用全基因組關聯研究方法對來自冰島的腦卒中患者和健康對照者進行基因分型比較研究，發現rs2200733和rs10033464與缺血性腦卒中具有顯著相關性，并且與房顫并發的缺血性腦卒中有更強的相關性。隨后他們將這一結果在另外兩個大型的歐洲缺血性腦卒中試驗中得到了驗證。然而，Lemmens等［11］在一項針對歐洲人群的病例對照研究中得出結論：rs2200733和rs10033464與腦卒中的關聯僅局限于心源性腦卒中。同樣，Wnuk等［12］利用實時聚合酶鏈式反應技術對波蘭心源性卒中患者進行rs2200733多態性分析也發現rs2200733多態性只與房顫并發的缺血性腦卒中有相關性。Rollo等［13］對高加索地區人群中房顫合并癡呆的患者進行研究發現，rs2200733與房顫并發的癡呆之間存在相關性，并且他們進一步推測rs2200733與無癥狀性腦缺血事件也相關。但值得注意的是，Shi等［14］在中國漢族人群中應用病例對照的方法研究rs2200733與房顫及缺血性腦卒中的相關性卻并未發現rs2200733與缺血性腦卒中相關。至于，Gretarsdottir等之所以會得出rs2200733與缺血性腦卒中具有普遍相關性的結論，他們認為可能是因為這部分缺血性腦卒中患者本身就患有房顫，只是沒有被診斷出來。也就是說，Gretarsdottir、Lemmens、Wnuk、Rollo等都認為rs2200733多態性與缺血性腦卒中有相關性，并且這種相關性是通過房顫介導的，而Shi等卻認為rs2200733與缺血性腦卒中并不相關。未來如果能有更多的研究明確rs2200733多態性與房顫并發的缺血性腦卒中之間的相關性的話，利用基因測序技術篩查出房顫患者中易并發缺血性腦卒中的高風險人群將會變成可能，這將勢必降低房顫患者發生缺血性腦卒中的風險。

4　rs2200733多態性與冠狀動脈旁路移植術后心房顫動的發生

房顫是心臟手術后最常見的并發癥，據估計其發病率為27%～40%［15］。冠狀動脈旁路移植術后新發房顫的原因尚不明確，有研究證實高齡和糖尿病是其獨立的危險因素［16］。此外，Body等［15］通過對兩組心臟手術組患者進行研究發現，rs2200733多態性與冠狀動脈旁路移植術后房顫的發生有關。他們推測這種相關性可能與rs2200733位點附近的PITX2基因和ENPEP基因有關。Virani等［17］隨后在針對高加索地區房顫患者的研究中也得出了相同的結論。更值得一提的是，他們還發現rs2200733多態性還與冠狀動脈旁路移植術遠期死亡率有相關性，他們推測這可能是由rs2200733多態性所引發的房顫風險增加所導致的。這些研究結果說明rs2200733多態性可以預測冠狀動脈旁路移植術后房顫的發生風險，進而可以預測冠狀動脈旁路移植術的遠期死亡率。據此，臨床醫生可以提前篩查出冠狀動脈旁路移植術后房顫高發風險的患者，并對其加強監護、強化治療，從而降低術后房顫的發生率及遠期死亡率。

5　rs2200733多態性與射頻消融術后、直流電復律后心房顫動的復發

射頻消融術后房顫的復發一直是困擾臨床醫生的棘手問題，尋找到一種可以預測射頻消融術后房顫復發風險的方法顯得很有必要性。2010年，Husser等［18］首次報道了rs2200733、rs10033464與房顫射頻消融術后復發有關，存在相關等位基因變異的患者晚期復發風險是無變異患者的4倍。Benjamin等［19］通過對范德比爾特注冊表中的378例房顫射頻消融術患者進行隨訪觀察，也證實了rs2200733可以獨立的預測術后房顫的復發。但是，Choi等［20］在韓國人群中選取1068例進行過射頻消融術的房顫患者進行研究發現，rs2200733并不能預測射頻消融術后房顫的復發；Roberts等［21］也證實rs2200733與心房撲動患者射頻消融術后房顫的發生并不相關。由此可見，關于rs2200733多態性與射頻消融術后房顫復發的研究存在不一致，具體原因尚不清楚，可能是因為rs2200733位點在不同種族的人群中存在多樣性。而rs2200733位點變異如何導致射頻消融術后房顫復發風險增加尚未明確，且射頻消融術后房顫復發的機制亦未闡明，其可能不僅僅是肺靜脈電傳導的恢復，還可能與房顫的病因及心房重構有關［22］。因此，利用這些突變位點來預測房顫射頻消融術的成功率還任重道遠。

電復律也是臨床上常用的房顫復律方式，有研究表明電復律與射頻消融恢復竇律的遠期療效并無顯著差異［23］。與射頻消融術一樣，直流電復律成功將房顫轉為竇性心律后，也仍有部分患者有復發的可能。Parvez等［24］對208例經直流電復律成功轉為竇律的持續性房顫患者進行隨訪，監測其房顫復發的情況，并對這些患者的rs2200733、rs10033464、rs7193343、rs13376333四個多態位點進行基因檢測，從而首次證實rs2200733與直流電復律成功后房顫的復發之間存在相關性，可以將其作為直流電復律成功后房顫復發的獨立預測因素。

6　結語

綜上所述，rs2200733多態性不僅與房顫的發生有強相關性，而且還與房顫并發的缺血性腦卒中、冠狀動脈旁路移植術后房顫的發生、射頻消融術及直流電復律后房顫的復發之間存在相關性。單核苷酸多態性已經成為研究房顫發病機制新的導入點，這為研究房顫的發生、發展提供了新思路。隨著分子遺傳學的進一步發展，相關單核苷酸多態性與房顫相關性的確切機制將有望得以闡明，那么臨床醫生根據不同的單核苷酸多態性對房顫患者實施不同的個體化診斷和治療將變得不再遙不可及。

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2015-12-17）

（編輯：漆利萍）

421001湖南省衡陽市，南華大學附屬第一醫院心血管內科

陸滔滔碩士研究生主要研究方向為心律失常領域Email：758380279@qq.com通訊作者：唐惠芳Email：1132226235@qq.com

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1000-3614（2016）08-0825-03

10.3969/j.issn.1000-3614.2016.08.025