“證治代謝組學”假說的研究思路與實踐

王恒和，張富賡，程 剛，劉興磊，侯雅竹，牛子長，張 妍，王 強，姚 鎣，孫伯駒

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“證治代謝組學”假說的研究思路與實踐

王恒和，張富賡，程 剛，劉興磊，侯雅竹，牛子長，張 妍，王 強，姚 鎣，孫伯駒

300193 天津市，天津中醫藥大學第一附屬醫院心血管科(王恒和，侯雅竹，牛子長，張妍，王強)；天津市環湖醫院藥劑科(張富賡)；天津中醫藥大學研究生院(程剛，劉興磊，姚鎣，孫伯駒)

【摘要】“證候”基礎研究是中醫藥學現代研究的關鍵問題之一，是證型規范化和客觀化的前提，而代謝組學的方法和技術給“證候”基礎研究帶來了曙光。通過多年中西醫結合臨床實踐發現，病理狀態下不同中醫證型間及辨證論治前后患者存在體內代謝物差異，因此在充分回顧、分析既往文獻的基礎上提出“證治代謝組學”的研究設想。“證治代謝組學”假說以冠心病(CHD)為研究載體，以“證”為切入點，主要探討基于代謝組學的CHD生化代謝譜與其中醫證型的相關性。本文主要介紹了“證治代謝組學”假說的概念與內涵、研究背景、研究依據、研究實踐、特色及臨床意義。

【關鍵詞】證候；代謝組學；證治代謝組學；冠心病

王恒和，張富賡，程剛，等.“證治代謝組學”假說的研究思路與實踐[J].中國全科醫學，2016，19(19)：2344-2347.[www.chinagp.net]

WANG H H,ZHANG F G,CHENG G,et al.Research and practice of the hypothesis of "treatment by syndrome and metabonomics"[J].Chinese General Practice，2016，19(19)：2344-2347.

生物個體的代謝網絡受特異性“擾動”后會產生一系列的生化反應，產生不同的代謝物組(譜)。通過多年的中西醫結合臨床實踐發現，病理狀態下不同中醫證型間及辨證論治前后患者存在體內代謝物差異，因而萌發了“證治代謝組學”的研究設想。2007年，在國家自然科學基金重大研究計劃項目(90709037)的資助下，關于“證治代謝組學”假說的研究正式啟動，今年該研究獲得了國家自然科學基金面上項目(81573849)的資助，這為進一步開展“證治代謝組學”假說系列研究提供了重要保障。本文以冠心病(CHD)為研究載體，結合既往研究成果，簡要闡述“證治代謝組學”假說的研究思路與實踐。

1“證治代謝組學”假說的概念與內涵

生理和病理狀態下的生物個體會存在不同的系統生化狀態，產生不同的代謝物組。“證候”很可能是機體在各種致病因素和體質、自然環境、社會心理的綜合作用下，代謝網絡功能發生變化而產生的特異性病理狀態。因此，本課題組在結合多年中西醫結合臨床實踐、充分回顧并分析既往研究結果的基礎上，提出了“證治代謝組學”假說。“證治代謝組學”是指機體受各種致病因素的刺激和影響后，代謝網絡功能發生特異性改變，而不同中醫證型間和辨證論治前后患者的體內代謝物組存在特征性差異。其內涵主要包括：(1)不同的生理和病理狀態存在不同的物質代謝網絡特異性改變，并與中醫證型有關，即存在著“證相關代謝譜群”；(2)同一生理和病理狀態不同中醫證型間存在特征性代謝物組，即存在著“證相關生物標志物”；(3)病理狀態下的患者代謝網絡功能存在偏離，而辨證論治后呈現代謝網絡功能修復的趨勢；(4)“證相關代謝譜群”和“證相關生物標志物”可能與中藥(單體和復方)藥效物質基礎、毒副作用及其對疾病個體的整合調節作用有關。

2“證治代謝組學”假說的研究背景

利用代謝組學的方法對中醫“證候”進行研究，是中醫藥現代化發展的必然趨勢。“證候”基礎研究是中醫藥現代研究的關鍵問題之一，是“證候”客觀化和微觀辨證的前提，也是中西醫匯通發展的重要途徑和瓶頸。探尋中醫“證候”的物質基礎，對于揭示中醫“證候”實質、中藥(單體和復方)藥效物質基礎及中藥對疾病個體的整合調節作用具有重要意義。多年來，中醫和中西醫結合工作者分別從生理、病理、生化及免疫等結構和功能方面對中醫“證候”的物質基礎進行了研究，如對脾氣虛證、腎陽虛證及肝病等的研究，初步說明了中醫“證候”是有物質基礎的，但都只停留在部分相關指標變化層面，不足以揭示中醫“證候”的物質基礎[1]。對于傳統中醫藥這一復雜科學系統的研究，運用還原論是必要的，但不是研究的落腳點和最終目的，研究的最終目的還是要回歸其理論體系——整體觀，這就要求將認識方法上的還原論、控制論與整體論、系統論結合起來[2]。現代生物學的發展模式是局部→整體、簡單線性思維→復雜系統性思維，其迅猛發展已經促進了西方醫學的重大變革，對中醫藥的研究也具有重要的啟示作用。因此，必須按照中醫藥學的固有發展規律，將現代定性與定量相結合的精確檢測手段與傳統中醫“證候”的整體性、開放性、動態性聯系起來，探討可體現中醫藥學整體觀、揭示“證候”客觀規律和科學內涵的研究方法與技術[3]。近年來，作為系統生物學重要分支的代謝組學發展迅速，代謝組學具有綜合性、集成性及整體性等系統生物學研究的方法學特點，這與傳統中醫藥學的整體觀、系統觀不謀而合，為中醫“證候”物質基礎的研究提供了借鑒和可能。

3“證治代謝組學”假說的研究依據

3.1理論依據中醫“證候”是疾病發生和演變過程中特定階段與患者個體所處內、外環境的本質反映，表現為相應的癥、舌、脈、形、色、神，可不同程度地揭示病因、病位、病性、邪正盛衰及病勢等。同時，“證候”也是疾病演變過程中各病理因素在體質、自然環境、社會心理等綜合作用下形成的機體整體反應的病理狀態，是一種綜合性功能狀態，有具體的功能網絡和調控中心[3]。不同生理狀態下，機體的代謝模式不同，病理狀態下也必然存在著對應的代謝物組。代謝物組中各代謝物的水平與個體生長發育、病理狀態及所處環境有關，分析個體在不同生理和病理狀態下的代謝物組，有利于全面了解該個體的生化狀態[4]。運用代謝組學的方法與技術對機體的生理和病理狀態進行整體、系統、動態的研究，可揭示與臟腑生理、病理密切相關的代謝產物的變化特征。從代謝組學的角度分析，中醫“證候”很可能是人體代謝網絡功能發生變化后的一種特異性病理狀態，或兩者間存在某種對應關系[3]。采用代謝組學方法，對機體的血液、唾液及尿液進行檢測，利用關聯規則發現等數據挖掘技術、因果發現方法等信息處理技術對病證的特定代謝物組進行分析和鑒定，有利于全面了解疾病的發展過程以及機體的物質代謝途徑和代謝狀況。可見，采用代謝組學的方法和技術對中醫“證候”進行研究是非常必要的，有望成為突破中醫“證候”實質研究難點和瓶頸的關鍵。

3.2實踐依據

3.2.1代謝組學方法和技術為“證治代謝組學”假說提供了必要的技術平臺代謝組學是研究生物體受外界刺激或影響后所有低分子量代謝產物隨時空變化情況，從而探討生物體系代謝途徑的一種研究方法[5-6]。是一種以組群指標分析為基礎，以高通量檢測和數據處理為手段，以信息建模和系統整合為目標的系統生物學分支[7]。代謝組學的主要研究對象為生物體液，血液、唾液及尿液等代謝物的“整體模式”或“指紋”比單一靶標具有更好的一致性和預見性。代謝組學研究方法主要包括數據采集和數據分析，常用的數據采集方法包括色譜、質譜及磁共振。磁共振是代謝組學在提出之初被普遍采用的方法，對樣品分析具有普適性，且分析過程中不會破壞樣品，但其分辨能力有限、靈敏度不高，對復雜系統的分析尚存在難度；色譜具有高分離度，質譜具有高靈敏度和選擇性，該兩種方法聯合使用的靈敏度則更高，適合分析痕量組分，在代謝組學研究中應用前景良好[8-10 ]。目前，代謝組學的方法和技術已經在疾病診療、藥理毒理、中藥有效成分鑒定等領域得到廣泛應用[11]。有學者采用血液標本，以磁共振為檢測手段，結合模式識別技術對心血管疾病及其嚴重程度進行判斷，靈敏度和特異度均高于90%[12]。也有國內學者以尿液為研究對象，采用代謝組學的方法和技術對健康受試者和腫瘤患者尿液中的13～15種核苷水平進行檢測，識別率高達72%～83%[13-15]。這表明將代謝組學的方法和技術應用于疾病診斷(辨病)的研究已較為成熟，但應用于證型診斷(辨證)的研究尚有待進一步探討。而近年來代謝組學方法和技術的快速發展，為從多學科、多視角、多層次認識中醫“證候”的實質提供了重要的方法學借鑒和必要的技術支撐。

3.2.2中醫“證候”相關代謝組學研究為“證治代謝組學”假說奠定了重要基礎既往中醫“證候”相關代謝組學研究多不成系統，也并未提出明確的“證治代謝組學”概念。近年來以磁共振技術為基礎開展的中醫“證候”相關代謝組學研究取得了較好的效果，為“證治代謝組學”的系列研究提供了借鑒和可能[16-17]。其中，以磁共振技術為基礎開展的CHD中醫“證候”相關代謝組學研究結果表明，CHD的中醫證型與代謝物組間存在相關性[18-19]。以“證治代謝組學”假說理論為指導，本課題組完成了“心力衰竭氣陰兩虛證及生脈注射液干預的代謝組學研究”〔國家自然科學基金重大研究計劃項目(90709037)〕，并同時開展了“心力衰竭氣陽虛證及參附注射液干預的血液代謝組學特征研究”。結果表明，心力衰竭患者與健康對照者的血清代謝譜存在明顯差異；心力衰竭患者的代謝網絡偏離正常，氣陽虛證存在特定代謝物組，參附注射液干預后呈現代謝網絡修復趨勢[20]，這為“證治代謝組學”假說奠定了重要基礎。

4“證治代謝組學”假說的研究實踐

4.1CHD在“證候”研究方面具有良好的基礎、豐富的資源和臨床經驗CHD是目前危害較大的心血管病之一[21]，居我國成年人心血管病住院和死亡原因的首位，且發病率和死亡率呈逐年上升趨勢[22]。CHD屬中醫學“胸痹心痛”“厥(真)心痛”范疇。自20 世紀70 年代，我國便開始了CHD中醫證型的客觀化研究，其辨證逐步進入到微觀領域。近年來，我國關于CHD的研究已經逐步進展到分子水平，對其中醫證型的研究也廣泛結合了微觀指標和量化手段，研究成果較為豐碩，促使CHD的中醫辨證論治體系更加規范和客觀。隨著中醫藥的現代化發展和循證醫學思想的進一步深入，已有學者對CHD中醫證型和西醫客觀指標的相關性進行研究，結果顯示不同中醫證型CHD患者的危險因素、分子生物學指標以及心電圖、心功能、冠狀動脈造影等檢查結果存在差異[23]。目前，代謝組學的相關技術已經被應用到CHD的發病機制、診斷及治療研究等方面，且已取得了初步成果[24-26]，這為CHD中醫“證候”實質的研究提供了基礎。

4.2利用代謝組學的方法有望闡釋CHD的中醫“證候”實質中醫“證候”是機體內外環境變化后產生的特異性病理狀態，具有系統性、多維性及動態性等特點。目前，CHD的中醫“證候”研究多選用單一指標，缺乏特異性，僅能反映中醫“證候”實質的某一方面，無法揭示機體的整體反應變化規律。因此，在現有研究基礎上探討特異度較高、可指導辨證分型的臨床指標十分必要。這就要求進一步的研究必須以中醫學整體觀為指導，以現代生物學系統論為基礎，采用代謝組學方法和技術，明確CHD的生化代謝物組特征及其與中醫“證候”型的相關性，探討與中醫“證候”有關的多因素調節網絡，闡釋CHD的中醫“證候”實質[27]。CHD的中醫辨證可分為心血瘀阻、氣陰兩虛等共8種證型[28]，這些經過長期臨床實踐總結出的理論知識必然存在一定的科學內涵，對CHD的辨證論治發揮著重要的指導意義。另外，中醫學認為“心為五臟六腑之大主”，主神志和血脈，為各臟器的調節中心。心臟病變必然會影響到多臟器的活動和代謝過程，并最終在代謝產物中體現出來。因此通過代謝組學研究，將生物信息學等多學科的方法和技術與中醫“證候”學研究關聯起來，有助于全面了解“證候”的演變過程及其相關物質的代謝途徑。同時，因為基因和蛋白的微小變化會在代謝物中得到放大，因此代謝組學研究相對容易，且有助于“證候”相關生物標志物的發現，可以用來闡釋CHD的中醫“證候”實質，達到輔助臨床辨證的目的。

4.3以“證治代謝組學”假說為指導，以CHD為研究載體，從代謝組學角度闡明CHD的中醫“證候”實質氣陰兩虛證和心血瘀阻證是CHD中較為典型的兩個證型，在常見重要中醫“證候”中也具有一定代表性，比較適合作為研究切入點。本課題組以“證治代謝組學”假說為指導，設計開展了“基于代謝組學的CHD生化代謝譜與其中醫證型的相關性研究”〔國家自然科學基金面上項目(81573849)〕。以CHD為研究載體，以“證”為切入點，以氣陰兩虛證和心血瘀阻證患者為研究對象，抓住“證候”的關鍵問題，采用代謝組學方法并綜合運用中醫學、生物學、化學和信息學等多學科理論、方法及技術，比較并分析了CHD氣陰兩虛證和心血瘀阻證患者尿液和唾液中的代謝物組差異；從代謝組學角度闡明中醫“證候”的多因素調節網絡，探討CHD的中醫“證候”實質，并明確相關證型的病變過程和機體內物質代謝途徑，這對揭示CHD中醫“證候”的科學內涵具有十分重要的意義。

5“證治代謝組學”假說的特色

“證候”基礎研究是中醫藥學現代研究的困境之一，代謝組學的方法和技術給“證候”基礎研究帶來了曙光。為此，我們提出了“證治代謝組學”的研究假說，其創新和獨特之處在于：(1)總體思路注重現代系統生物學和傳統中醫學的交叉與融合，開創了一個具有廣闊應用前景的中醫藥現代研究新領域，對揭示中醫“證候”實質和辨證論治的科學性均具有啟發。(2)提出了“證相關代謝譜群”和“證相關生物標志物”概念。不同病理狀態存在不同的物質代謝網絡改變，并與中醫證型間存在相關性；同一疾病狀態不同中醫證型存在著特征性代謝物組。(3)中醫藥(單體和復方)辨證論治后機體呈現代謝網絡功能修復的趨勢，為間接闡釋中藥的藥動學規律和藥效物質基礎提供了可行性新思路，也為從代謝組學角度揭示中醫藥對機體的整合調節作用提供了可能。(4)“證治代謝組學”假說除概念與內涵外，還包括機體可能存在著至今鮮為人知的與證、治相關的特殊代謝規律。(5)如果能從理論和實踐上論證中醫“證候”在體內的定性、定量檢測，發現不同證型間的特異性代謝物組和生物標志物，就可以揭示中藥(單體和復方)方證的科學內涵和藥效物質基礎。

6“證治代謝組學”假說的臨床意義

進行“證治代謝組學”假說系列研究具有重要的理論價值(學術價值)和實踐價值：(1)在“證治代謝組學”假說的指導下，進行中醫“證候”實質和中藥辨證論治后“證候”演變規律的代謝組學研究，將開辟中醫學、中西結合醫學、現代中藥學及方劑學的研究新局面。(2)借鑒代謝組學的方法和技術，對中醫“證候”實質進行研究，可以為中醫“證候”規范化和客觀化研究提供新思路和新線索，也可以為中醫藥的現代化和國際化推廣開辟新方向。(3)從代謝組學角度闡明中醫“證候”的多因素調節網絡，闡釋中醫“證候”實質，并探索相關證型的病變過程及機體內物質代謝途徑，對揭示中醫“證候”的科學內涵以及中藥(單體和復方)藥效物質基礎具有重要的現實意義，也為從代謝組學角度揭示中醫學辨證論治的科學性和中醫藥對機體的整合調節作用提供了可能。相信隨著“證治代謝組學”研究的深入開展，中醫藥現代化研究定會得到重大突破，這也將有力地促進中醫藥走向世界。

作者貢獻：王恒和負責課題設計、論文撰寫、成文并對文章負責；張富賡、侯雅竹、牛子長、張妍進行資料收集、整理；程剛、劉興磊、姚鎣、孫伯駒協助資料翻譯與校對；王強進行質量控制與審校。

本文無利益沖突。

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(本文編輯：王鳳微)

Research and Practice of the Hypothesis of "Treatment by Syndrome and Metabonomics"

WANGHeng-he,ZHANGFu-geng,CHENGGang,etal.

DepartmentofCardiology,FirstTeachingHospitalofTianjinUniversityofTCM,Tianjin300193,China

【Abstract】The basic research of TCM syndromes is one of the key problems in the modern research of TCM,and is the premise for the standardization and objectivity for TCM syndrome types.The method and technology of metabonomics provide a new boost for the basic research of TCM syndromes.By multiple years of clinical practice of TCM combined with WM,it has been found that there are differences in metabolites in patients among different TCM syndrome types and between before and after syndrome differentiation.Therefore,based on the adequate review and analysis of the previous literature,the hypothesis of "treatment by syndrome and metabonomics" was suggested.With coronary heart disease(CHD) as the research carrier and syndrome as the entry point,the hypothesis of "treatment by syndromes and metabonomics" is to investigate the correlation between CHD biochemical metabolism spectrum based on metabonomics and TCM syndrome types.The paper introduces the concept and connotation,the background,basis and practice of research,features and clinical value of the hypothesis of "treatment by syndrome and metabonomics".

【Key words】Symptom complex;Metabolomics;Treatment by syndromes and metabonomics;Coronary disease

基金項目：國家自然科學基金面上項目(81573849)

通信作者：王恒和，300193 天津市，天津中醫藥大學第一附屬醫院心血管科；E-mail：henghewang@126.com

【中圖分類號】R 541.4

【文獻標識碼】A

DOI：10.3969/j.issn.1007-9572.2016.19.026

(收稿日期：2016-03-20；修回日期：2016-05-23)

·中醫·中西醫結合研究·