唐光旭　趙　麗　王大濤　范江江

(河西學院體育學院，甘肅　張掖　734000)

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運動對阿爾茨海默病的影響

唐光旭趙麗1王大濤范江江

(河西學院體育學院，甘肅張掖734000)

阿爾茨海默癥；運動；延緩衰老

阿爾茨海默病(AD)是一種以老年斑(SP)、神經纖維纏結(NFT)、神經元死亡為特征性病理改變，以慢性、進行性記憶減退、認知障礙、行為改變為主要臨床表現，最終導致癡呆和死亡的神經退行性疾病〔1〕。據統計〔2〕目前約50%的70歲以上的人正承受AD的折磨。在我國，通過北京、上海等39個地區4萬多名中老年人的調查〔3〕顯示，55歲以上人群AD患病率接近3%，65歲以上人群患病率超過5%。目前，臨床上尚無有效根治AD的方法，預防是最好的手段。研究證明運動可以提高腦功能，促進AD等神經變性疾病的恢復。本文綜述運動對AD的影響。

1　AD的發病機制

AD發病機制十分復雜，目前有以下學說：Aβ淀粉樣蛋白級聯學說、中樞膽堿能學說、興奮性氨基酸毒性學說、Tau蛋白學說、鈣代謝紊亂學說、鋁中毒學說等，其中Aβ沉積被認為是最重要的發病機制〔4〕。Aβ是正常神經細胞內的代謝產物，對神經元并無毒性作用，但Aβ聚集后會形成纖維狀不溶性多肽，產生對神經細胞的毒害作用。體內Aβ包括Aβ1～40和Aβ1～42，后者更易發生聚集，毒性也更強。它們可引起氧化應激損傷〔5,6〕，擾亂細胞內鈣平衡，誘導神經元Tau蛋白磷酸化，加重興奮性氨基酸的神經毒性，誘導神經元凋亡，抑制海馬長時程增強(LTP)〔7，8〕，破壞神經遞質系統〔9〕，參與AD腦的病理形成。在研究〔10〕中發現AD患者的廣泛腦區尤其是皮層和海馬的突觸變性和神經元死亡。海馬是中樞神經系統中與學習和記憶關系較為密切的結構之一，也是SP聚集的主要部位。海馬的LTP被認為是反映信息儲存過程中突觸可塑性的重要電生理指標。LTP是由高頻強直刺激作用于興奮性突觸前傳入通路時誘發的該突觸傳遞效率長時間增強現象，被認為在細胞水平參與學習和記憶的形成。LTP強化記憶的形成，廣泛用于學習和記憶的電生理研究。

2　流行病學調查

流行病學研究發現，積極參與體育鍛煉的生活方式或規律運動可以降低諸如心血管疾病、Ⅱ型糖尿病、癌癥、AD等與年齡相關的一些疾病的危險性，預防骨質疏松，提高老年人生活質量〔11～15〕，研究〔15〕發現運動可以改善帕金森病(PD)大鼠模型的行為和神經化學損傷。同時很多研究〔16〕證明缺乏運動明顯增加AD的發生率。運動伴隨的肌肉活動可以增加不同腦區的毛細血管供氧，進而增加神經元的代謝和氧的攝取，并且體力鍛煉可以上調神經營養因子，這不僅增強腦功能，而且在細胞存活和增強機體對各種應激的抵抗能力都有重要作用。Radak等〔17〕研究證明規律運動可提高大鼠的認知功能，降低腦的氧化損傷；而一次性力竭運動可引起骨骼肌、肝臟和腎臟的氧化損傷，但對腦組織卻無損傷；給大鼠進行中等強度、大強度、超強度的訓練，發現甚至在大強度、超強度的訓練條件下，都可改善腦功能。有關運動對海馬LTP影響的實驗〔18〕發現不同的運動方式均可增加海馬齒狀回LTP的發放。Adlard等〔19〕發現體育鍛煉可以降低Aβ轉基因小鼠腦中Aβ的含量。Lazarov等〔20〕研究也支持這一現象，他們發現運動訓練不但可降低AD轉基因鼠的Aβ含量，還可減少Aβ沉積。

3　運動與自由基

活性氧(ROS)是機體有氧代謝的生理產物，它一方面發揮生物學功能作用，參與機體信號轉導、物質代謝、啟動凋亡發生、刺激機體的抗氧化體系和修復體系，另一方面又具有細胞毒性，參與動脈粥樣硬化、癌癥、缺血/再灌注損傷、炎癥、神經變性型疾病如AD、PD等的病理過程；在運動過程中ROS的產生增多，伴隨著脂質、蛋白質、DNA的氧化損傷〔21～23〕，越來越多的流行病學資料〔24〕證明運動明顯地降低了很多與氧化應激密切相關疾病的發生率，積極參與體育鍛煉可以延長平均壽命。ROS可分別通過Ras、Rac和細胞分裂調控蛋白(Cdc)42途徑激活細胞外信號調節激酶(ERK)、C-Jun氨基末端激酶(JNK)和p38促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)，最終引起核轉錄因子(NF)-κB和轉錄激活蛋白(AP)-1轉錄靶基因。

4　運動對AD的影響

Yoshitake等〔25〕研究表明適當規律的身體活動能夠預防AD。Schuit等〔26〕研究顯示，參加身體活動的老人認知能力下降的危險性比不參加體力活動的老人低兩倍，比AD基因攜帶者發病率低13.7倍。Laurin等〔27〕研究發現，運動能降低AD的發病率，高水平的運動能使發病率降低一半。Heyn等〔28〕研究顯示，適當頻率的體育運動能有效改善老年人認知能力，能有效抑制老年人認知能力的下降，降低AD的患病風險。Lytle等〔29〕使用簡易精神評價量表(MMSN)積分檢測1 146例鄉村老年人時發現，適當的體育活動能防止老年人認知能力的下降，改善AD的病況。Weuve等〔30〕通過對18 766例年齡在70歲以上的AD患者的跟蹤調查發現，經常且有規律地參加體育鍛煉的人認知功能下降不明顯，且AD的發病速度緩慢。通過對AD大鼠進行適宜的運動干預發現，運動訓練對AD轉基因大鼠的病程發展有積極作用。Adlard等〔19〕研究發現長期的跑輪運動對大鼠的認知功能有改善作用，大腦內Aβ沉淀減少但不顯著。Wolfe〔31〕實驗發現，主動的跑輪運動可以提高AD轉基因小鼠的學習記憶能力和海馬的再生能力。Cracchiolo等〔32〕發現運動組AD大鼠大腦和海馬內Aβ板塊和NFT顯著減少，運動組大鼠的神經元數量與安靜對照組相比明顯增加，說明運動能有效干預Aβ的合成。無論是人體實驗還是動物實驗都表明適宜的身體運動訓練能相應地提高認知能力，對預防和治療AD都具有積極作用。

5　運動對AD的影響機制

5.1運動可以減少Aβ在腦內過度沉積β淀粉樣前體蛋白(APP)有兩條水解途徑，一條是APP在分泌酶的作用下不產生Aβ的非淀粉樣蛋白途徑，這也是APP代謝的主要途徑。另一條是APP在相關酶的水解下生成Aβ42，它是形成SP的主要成分〔31〕。Aβ在腦內沉積，可以促使細胞外產生自由基，過氧化物生成增多，破壞細胞穩態和細胞膜功能，使細胞膜通透性增加，鈣離子進入細胞，激活鈣的受體產生大量自由基，造成細胞膜損傷，引起細胞死亡，從而引發AD。 Mirochnic等〔33〕發現，運動訓練小鼠蛋白質中Aβ mRNA含量降低46%，從而在基因的轉錄和翻譯表達的過程中降低了Aβ含量，實驗還發現訓練的小鼠腦內分泌酶的活性有所改變，導致APP疏水性降低，生成的不易水解的Aβ42是預防和治療AD的關鍵。

5.2運動可以抑制Tau蛋白的異常磷酸化Tau蛋白在腦組織中起穩定微觀的作用，并與其他微觀一起構成細胞內的物質運輸通道，故又被稱為微觀的相關蛋白〔34〕。當Tau蛋白異常磷酸化后，不能繼續與微觀結合構成運輸通道，導致分子之間交叉聚集而形成NFT。Tau蛋白的磷酸化程度受體內與其相關的磷酸酶活性和數量的影響，酶的活性可以抑制AD神經元的退化。Leem等〔35〕用小鼠實驗證明了這一結論。

5.3運動影響氨基酸的毒副作用氨基酸中的谷氨酸(Glu)含量超過一定濃度對細胞會產生毒副作用，Glu是中樞神經系統興奮性最高的神經遞質，激活Glu受體實現效能。Glu主要的失活方式是通過Glu轉運體(GLT)-1移除和谷氨酰胺合成酶(GS)的催化作用。當GLT-1和GS被氧化功能出現異常時，都將使神經細胞外Glu大量積聚，引發神經毒副作用，導致細胞凋亡，誘發AD。王松濤等〔36〕發現運動組的小鼠脊柱中能使神經重塑的物質增多。這些改變表明運動可以預防氨基酸對神經的毒副作用。

5.4運動增強機體清理自由基的能力自由基能損壞細胞膜，破壞細胞內環境穩定，引起細胞功能失調，導致細胞死亡。神經元細胞膜上不飽和脂肪酸被氧化,產生大量的自由基。Um等〔37〕實驗表明運動可以增強機體清除自由基的能力。隨著年齡的增長，人體內自由基水平呈增長趨勢，而自由基的清除機制卻呈退化趨勢，失衡的結果是造成體內自由基大量積聚，導致機體多種生理功能障礙，引起多種老年病(如動脈粥樣硬化、心腦血管疾病、腦神經細胞變性、糖尿病及腫瘤等)的發生、發展和機體的衰老。

規律運動有益于腦功能，老年人增加體力鍛煉對身體功能和認知健康是非常重要的，規律的體力活動可以延緩甚至阻止許多慢性疾病的發生。有報道〔38〕稱中等強度的體力鍛煉對認知健康具有積極作用,從中年期開始規律地進行體育鍛煉可以延緩老年期的認知能力下降。流行病學的研究〔39〕也證明規律運動對與氧化應激相關的疾病具有預防和治療作用，但運動對腦組織的作用機制是很復雜的。研究證明〔40〕運動對抗氧化酶活性的影響在不同區域的腦組織其作用是不同的,在一些腦區比如腦干和舊紋狀體，運動訓練可增強超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽過氧化物酶(GPX)這些抗氧化酶的活性；而運動對參與學習記憶功能的大腦皮層和海馬的抗氧化酶活性的影響也是不同的。體育活動可以減少Aβ在中樞神經系統的沉積，幫助保持腦內膽堿的濃度，降低興奮性氨基酸的亢奮，抑制Tan蛋白的異常磷酸化，增強機體清除自由基的能力，維持胰島素的相關糖代謝，修復免疫系統的異常等。運動對AD的預防控制和發病進程都有良好的改善效果，所以社會和家庭都應提倡和鼓勵老人進行適宜的體育活動，在預防和治療AD的同時，改善生理功能，提高免疫力，享受健康幸福的晚年。

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〔2015-07-18修回〕

(編輯苑云杰/王一涵)

十二五科技支撐計劃課題(No.2012BAK21B03)

趙麗(1970-)，女，博士，教授，主要從事運動生理學研究。

唐光旭(1976-)，男，碩士，副教授，主要從事運動生理學研究。

G804.2

A

1005-9202(2016)16-4105-03；doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.16.110

1北京體育大學運動人體科學學院