多發性骨髓瘤克隆演變一例報道并文獻復習

張賀洋，于錦香，李 艷

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·個案報告·

多發性骨髓瘤克隆演變一例報道并文獻復習

張賀洋，于錦香，李 艷

110001遼寧省沈陽市，中國醫科大學附屬第一醫院血液科

【摘要】多發性骨髓瘤是惡性漿細胞病中最常見的一種類型，又稱骨髓瘤、漿細胞骨髓瘤。多發性骨髓瘤的特征是單克隆漿細胞惡性增殖分泌大量的單克隆免疫球蛋白，導致正常多克隆漿細胞及多克隆免疫球蛋白分泌受到抑制。隨著硼替佐米、雷利度胺的廣泛應用，多發性骨髓瘤的治療效果極大提升。但是有學者發現多發性骨髓瘤出現新的生物學行為，如：M蛋白的轉變、髓外復發等，稱之為克隆演變。本文報道1例在治療過程中發生克隆演變的多發性骨髓瘤患者的臨床特征、實驗室檢查、治療經過、克隆演變特點及預后，同時結合相關文獻進行討論。

【關鍵詞】多發性骨髓瘤；克隆演變；文獻復習

張賀洋，于錦香，李艷.多發性骨髓瘤克隆演變一例報道并文獻復習[J].中國全科醫學，2016，19(17)：2110-2112.[www.chinagp.net]

Zhang HY，Yu JX，Li Y.Multiple myeloma with clonal evolution：one case report and literature review[J].Chinese General Practice，2016，19(17)：2110-2112.

多發性骨髓瘤是一種漿細胞遺傳異質性疾病。從正常漿細胞發展至惡性漿細胞及在骨髓瘤治療過程中存在遺傳學改變，如染色體數目、染色體易位等。隨著熒光原位雜交技術及外顯子測序技術的廣泛應用，多發性骨髓瘤的克隆演變逐漸被人們認識，并在疾病診斷治療過程中起到重要的指導作用。本文報道1例多發性骨髓瘤在治療過程中出現克隆演變的患者，通過報道其臨床特點及治療過程，同時就本疾病的臨床特點、生物學行為和預后進行文獻復習，希望能為臨床醫生對多發性骨髓瘤的診治提供幫助。

1病例簡介

患者，男，45歲，因“乏力4個月，發熱伴咳嗽、咳痰20 d，加重1周”于2011年4月至本院就診。患者入院前4個月無明顯誘因出現乏力，進食差，無惡心、嘔吐，面色灰暗，體質量逐漸減輕。不影響日常生活，未行診治。20 d前受涼后出現發熱，體溫最高達38.6 ℃，無寒戰，咳嗽，咳白痰，自行口服阿莫西林0.5 g/次，3次/d，治療5 d，咳痰增多，加用紅霉素0.25 g/次，3次/d，口服治療10 d，癥狀好轉停藥。1周前再次出現發熱、咳痰。于當地醫院查血常規示：白細胞計數(WBC)2.6×109/L，血紅蛋白(Hb)89 g/L，血小板計數(PLT)167×109/L。診斷：貧血，白細胞減少，肺炎。給予0.9%氯化鈉溶液100 ml+頭孢米諾2.0 g靜脈滴注，2次/d，共3 d。為進一步治療入住本院。患者發病以來精神體力差，進食差，二便基本正常，體質量減輕5 kg。本地出生，離異，育有1子，吸煙20余年，8～10支/d，嗜酒，800 ml/d，無業，低保戶，無工業毒物、粉塵、放射性物質接觸史，無冶游史。入院查體：意識清，消瘦，輕度貧血貌，胸骨、肋骨壓痛陽性，淺表淋巴結無腫大，肝脾未觸及。實驗室檢查：血常規：WBC 2.6×109/L(參考范圍：3.5×109/L～9.5×109/L)，中性粒細胞計數(N)1.1×109/L(參考范圍：1.8×109/L～6.3×109/L)，Hb 84 g/L(參考范圍：130～175 g/L)，PLT 167×109/L(參考范圍：125×109/L～350×109/L)；乳酸脫氫酶(LDH)248 U/L(參考范圍：150～450 U/L)；腎功能：肌酐(Cr)241 μmol/L(參考范圍：44～135 μmol/L)，尿素氮(BUN)7.3 nmol/L(參考范圍：3.2～7.2 nmol/L)；免疫球蛋白：IgA 0.2 g/L(參考范圍：0.8～4.5 g/L)，IgG 4.3 g/L(參考范圍：7.5～15.6 g/L)，IgM 0.2 g/L(參考范圍：0.5～3.0 g/L)，血β2微球蛋白7.1 mg/L(參考范圍：0.7～1.8 mg/L)，血清Kappa鏈1 780 mg/dl(參考范圍：629～1 350 mg/dl)；免疫固定電泳：κ型單克隆免疫球蛋白IgD陽性；尿本-周蛋白(+)。骨髓穿刺：原始+幼稚漿細胞77.4%。免疫分型：CD38(+)，CD138(+)，Kappa(+)，CD20(-)。染色體：無分裂相。胸部正側位X線片(DR)：右肺可見斑片影。全身骨骼X線片：腰椎退行性病變。診斷：多發性骨髓瘤(IgD κ型，ISS分期Ⅲ期，DS分期Ⅲ期B組)，肺部感染，腎功能不全。

第一個治療階段為2011年4月—2013年10月，患者由于經濟原因間斷化療，每2～4個月來院化療1次，共9次，VADT化療方案，具體為：0.9%氯化鈉溶液250 ml+長春新堿(山西振東泰盛制藥有限公司，國藥準字H14020811)0.4 mg，靜脈滴注，d1～4；5%葡萄糖注射液250 ml+吡柔比星(深圳萬樂藥業有限公司，國藥準字H1506C14)10 mg，靜脈滴注，d1～4；0.9%氯化鈉溶液100 ml+地塞米松(遂成藥業股份有限公司，國藥準字H41021255)20 mg，靜脈滴注，d1～4；沙利度胺(常州制藥廠有限公司，國藥準字H32026129)100 mg/次，長期夜間口服；腎衰寧(云南理想藥業有限公司，國藥準字Z53021547)4粒/次，3次/d，長期口服。

第二個治療階段為2013年11月—2014年1月，復查血常規：WBC 6.0×109/L，N 2.2×109/L，Hb 117 g/L，PLT 213×109/L；LDH 326 U/L；腎功能：Cr 160 μmol/L，BUN 6.9 nmol/L；免疫球蛋白：IgA 0.2 g/L，IgG 8.1 g/L，IgM 0.3 g/L，血β2微球蛋白6.5 mg/L，血清Kappa鏈1 470 mg/dl；免疫固定電泳：κ型單克隆免疫球蛋白IgG陽性。VADT方案化療，1次/月，共3次，具體劑量同前。

第三個治療階段為2014年2—7月，復查血常規：WBC 4.6×109/L，Hb 111 g/L，PLT 216×109/L；LDH 248 U/L；腎功能：Cr 179 μmol/L，BUN 6.2 nmol/L；免疫球蛋白：IgA 0.2 g/L，IgG 10.2 g/L，IgM 0.3 g/L，血β2微球蛋白5.4 mg/L，血清Kappa鏈622 mg/dl；免疫固定電泳：κ型單克隆免疫球蛋白IgG陽性伴κ型單克隆免疫球蛋白IgD陽性。給予CDAP方案化療，1次/月，具體劑量為：0.9%氯化鈉溶液250 ml+環磷酰胺(江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，國藥準字H32020857)0.3 g，靜脈滴注，d1～4；0.9%氯化鈉溶液100 ml+地塞米松(遂成藥業股份有限公司，國藥準字H41021255)15 mg，靜脈滴注，d1～4；5%葡萄糖注射液250 ml+吡柔比星(深圳萬樂藥業有限公司，國藥準字H1506C14)10 mg，靜脈滴注，d1～4；0.9%氯化鈉溶液250 ml+順鉑(齊魯制藥有限公司，國藥準字H37021362)10 mg，靜脈滴注，d1～4。2014年7月復查血常規：WBC 7.3×109/L，Hb 63 g/L，PLT 50×109/L；LDH 2 013 U/L；腎功能：Cr 1 093 μmol/L，BUN 19.8 mmol/L；血β2微球蛋白37.8 mg/L；免疫固定電泳：κ型單克隆免疫球蛋白IgG陽性伴κ型單克隆免疫球蛋白IgD陽性伴游離的κ型單克隆免疫球蛋白輕鏈陽性。給予透析治療2次后患者出院，于2014-08-24死亡。

2討論

多發性骨髓瘤亦稱漿細胞骨髓瘤，為最常見的惡性漿細胞疾病，約占所有血液系統惡性腫瘤的10%[1]，男性平均發病年齡為62歲，女性平均發病年齡為61歲[2]。惡性漿細胞能夠合成、分泌大量單克隆免疫球蛋白或其輕鏈(M蛋白)，同時侵犯骨質產生溶骨性病變，引起骨骼疼痛、病理性骨折、貧血、出血、腎功能損害、反復感染等。隨著越來越多的新藥如：硼替佐米、雷利度胺等不斷應用，大多數多發性骨髓瘤患者可獲得長期生存，5年生存率由1975年的25%上升至2003年的34%，但是伴有高危險遺傳異常的多發性骨髓瘤患者預后較差[3]。隨著患者生存期的延長，造血干細胞移植預處理的廣泛開展，多發性骨髓瘤出現了不尋常的生物學屬性，如：髓外復發、免疫球蛋白發生轉變等，有學者稱之為：克隆演變[4-5]。M蛋白為多發性骨髓瘤細胞分泌的單克隆免疫球蛋白或其片段。不同的多發性骨髓瘤細胞分泌不同的M蛋白，將多發性骨髓瘤細胞分為：IgG型、IgA型、IgD型、IgM型、IgE型、輕鏈型、雙克隆型以及不分泌型。M蛋白性質的改變被認為是克隆演變的標志之一。本例患者在發病初期為κ型單克隆免疫球蛋白IgD陽性，經過9次VADT方案化療后，轉變為κ型單克隆免疫球蛋白IgG陽性，再次給予VADT方案化療3次后，轉變為κ型單克隆免疫球蛋白IgG陽性伴κ型單克隆免疫球蛋白IgD陽性，CDAP方案化療6次后，轉變為κ型單克隆免疫球蛋白IgG陽性伴κ型單克隆免疫球蛋白IgD陽性伴游離的κ型單克隆免疫球蛋白輕鏈陽性。患者在治療過程中由于經濟原因，并沒有在每次病情變化時即進行染色核型分析及熒光原位雜交(FISH)檢測，在判斷時較傾向于治療過程中出現了克隆演變，但是也不除外同時存在雙克隆，初期治療有效優勢克隆消失，非優勢克隆顯現，對原方案無效，雖更換傳統化療藥物，仍然無效，故雙克隆同時顯現。多發性骨髓瘤患者文獻報道最多的克隆演變模型是由分泌完整免疫球蛋白轉變為分泌輕鏈[4，6]，而本例患者這種復雜的免疫球蛋白轉變尚屬于首次報道。

多發性骨髓瘤發生克隆演變的機制仍未闡明，可能存在以下兩種機制：(1)克隆轉化，即多發性骨髓瘤克隆獲得了新的基因突變[7]。現有研究報道常見治療后突變如：CSMD3、SUB1[8]、t(4；14)多發性骨髓瘤患者在復發時會出現復雜基因[9]，1q21多發性骨髓瘤患者治療后可出現線性突變以及多發性骨髓瘤復發后出現了不良預后基因等[10]。但并不是所有患者會出現。(2)克隆篩選，即多發性骨髓瘤患者體內的多發性骨髓瘤細胞存在異質性，存在幾種不同的克隆。MP、VAD和M2是目前治療多發性骨髓瘤采用的主要化療方案。經過大量的臨床實踐和研究證明，有效率為40%～60%，而治療后患者的完全緩解率不到5%[11]。本例患者由于經濟條件原因致化療不規律，原本每28 d一個周期的VADT方案，患者基本每2～4個月化療1次，化療藥物劑量不足，導致藥物敏感克隆減少，亞克隆進一步增生可能是導致克隆篩選原因之一。從目前的研究中不難發現，多發性骨髓瘤治療每個階段均應該嚴密監測腫瘤細胞的克隆演變，多種靶向藥物聯合應用于一些特殊骨髓瘤患者對于根除在早期治療后持續存在亞克隆是必要的[12]。本例患者由于經濟原因未能深入進行分子細胞遺傳學檢查，未能對克隆演變機制做進一步探討。

多發性骨髓瘤治療過程中如出現髓外復發、免疫球蛋白轉變、腫瘤負荷(LDH、β2微球蛋白)增高，即使免疫球蛋白穩定，也要考慮克隆演變可能[6]。復查骨髓細胞形態、染色體核型、FISH等，針對核型情況評估預后，調整治療方案。含硼替佐米的方案從2006年起被美國國立綜合癌癥網絡(NCCN)推薦為多發性骨髓瘤治療的一線方案，至于兩藥、三藥、四藥聯合方案的選擇，需要根據細胞遺傳學分層進行個體化治療[13]。美國梅奧推薦危險分層標準：高危：t(14；16)，t(14；20)，del(17p)；中危：t(4；14)，-13/亞二倍體；標危：其他遺傳學異常，如：超二倍體，t(14；20)[14]，對于-13/13q、t(4；14)，硼替佐米能克服的遺傳學不良，首選以硼替佐米為基礎的治療方案[15]。一旦出現克隆演變，對后續治療效果不佳，預后差，中位生存時間為11個月[6]。多發性骨髓瘤的遺傳學異常貫穿整個疾病發展始終，隨著疾病治療和進展將可能出現新的克隆。對多發性骨髓瘤克隆演變機制的深入研究，進行危險分層，實施個體化治療，從而提高療效。

作者貢獻：張賀洋進行資料收集整理、撰寫論文、成文并對文章負責；于錦香、李艷進行質量控制及審校。

本文無利益沖突。

參考文獻

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(本文編輯：賈萌萌)

Multiple Myeloma With Clonal Evolution：One Case Report and Literature Review

ZHANGHe-yang，YUJin-xiang，LIYan.

DepartmentofHematology，theFirstHospitalofChinaMedicalUniversity，Shenyang110001，China

【Abstract】Multiple myeloma(MM)is one of the most common malignant plasma cell diseases，also called myeloma or plasma cell myeloma.MM is characterized by monoclonal plasma cells malignantly proliferating and secreting plenty of monoclonal immunoglobulin which leads to the inhibition of normal polyclonal plasma cells and polyclonal immunoglobulin secretion.With bortezomib and lenalidomide widely used，curative effect on MM has been improved a lot.Some new biological behavior shave been found by some scholars，such as the change of M protein and extramedullary recurrence，which are called clonal evolution in MM patients.This paper reported one case of MM patient with clonal evolution.Clinical features，laboratory，treatment，clonal evolution characteristics，and prognosis were discussed in combination with literature review.

【Key words】Multiple myeloma；Clonal evolution；Literature review

通信作者：李艷，110001遼寧省沈陽市，中國醫科大學附屬第一醫院血液科；E-mail：liyan2@med.mail.com.cn

【中圖分類號】R 733.3

【文獻標識碼】D

doi：10.3969/j.issn.1007-9572.2016.17.024

(收稿日期：2015-12-15；修回日期：2016-03-06)