孫文宇 馬克威

(吉林大學白求恩第一醫(yī)院腫瘤中心，吉林 長春 130021)

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EGFR-TKI治療非小細胞肺癌腦轉移的研究進展

孫文宇 馬克威

(吉林大學白求恩第一醫(yī)院腫瘤中心，吉林 長春 130021)

非小細胞肺癌(NSCLC)；腦轉移；表皮生長因子酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKI)。

表皮生長因子-酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKI) 通過在細胞內(nèi)與三磷酸腺苷競爭結合酪氨酸激酶的胞內(nèi)區(qū)催化部分，抑制磷酸化反應，阻止向下游傳達增殖信號，具有抑制癌細胞增殖的作用。基礎研究及臨床實驗均顯示 EGFR-TKI 可部分透過血腦屏障〔1〕，將其應用于腦轉移癌的治療成為新的研究熱點。EGFR基因突變曾被證實在多步致癌過程中就已形成且可能與轉移到腦有關〔2〕，相關研究證實EGFR基因突變對于NSCLC腦轉移有預測價值，Li等〔3〕回顧性分析110例晚期NSCLC患者，發(fā)現(xiàn)原發(fā)腫瘤發(fā)生腦轉移者較未發(fā)生轉移者EGFR突變率高。Eichler等〔4〕發(fā)現(xiàn)EGFR突變型NSCLC患者較EGFR野生型非小細胞肺癌更易發(fā)生腦轉移。Berger等〔5〕研究發(fā)現(xiàn)經(jīng)EGFR-TKI治療的患者腦轉移的發(fā)生率更高，中位隨訪 27 個月后，腦轉移發(fā)生率仍高達 43%。推測原因可能是 TKI 對顱外病灶的控制率更高，使腦轉移的風險累積。然而，大多數(shù)研究則證明EGFR-TKI治療上具有積極療效，例如Heon等〔6〕觀察了100例EGFR突變的晚期NSCLC患者，其中接受EGFR-TKI治療后發(fā)生腦轉移風險要明顯低于未選擇該治療的患者，另一項研究同樣證明了接受EGFR-TKI治療的NSCLC患者腦轉移治療失敗率明顯低于接受標準化療者〔7〕。總之，目前對于EGFR突變與腦轉移之間的關系尚無明確的定論，還有待于更多的臨床研究去證實。

1 第一代EGFR-TKI

1.1 吉非替尼(Gefitinib) Gefitinib是一種口服、選擇性小分子TKI,能夠阻止受體酪氨酸激酶(RTKs)的啟動，當TKI進入腫瘤細胞后，與RTKs在胞內(nèi)的ATP結合位點結合，從而抑制RTKs的磷酸化，阻止激酶的啟動，阻斷受體Ras/Raf/MEK/ERK-MAPK、PI3K/Akt/mTOR等下游信號通路的傳導進而發(fā)揮抗腫瘤作用〔8〕。Ceresoli等〔9〕開展的前瞻性試驗入組了41例明確診斷非小細胞肺癌腦轉移的患者，其中37例既往接受過化療，18例接受過全腦放療，口服Gefitinib 250 mg/d，結果提示顱內(nèi)疾病控制率(DCR)達27%，達PR患者的中位緩解期13.5個月且既往接受過全腦放療的肺腺癌患者DCR要明顯高于其他，治療不良事件少，患者易耐受。Hotta等〔10〕回顧性分析了Gefitinib對NSCLC腦轉移患者的有效性和耐受性。結果顯示14/57例腦轉移患者中6例顱內(nèi)腫瘤客觀緩解(1例完全緩解，5例部分緩解)；8例疾病穩(wěn)定，7/14的腦轉移患者顱外腫瘤也有客觀緩解。Yoshinobu等〔11〕研究了15例應用Gefitinib治療的進展伴腦轉移的NSCLC患者，其顱內(nèi)病灶客觀緩解率為60%，與原發(fā)腫瘤相等,平均緩解時間8.7個月，中位總生存期8.3個月。以上研究可見，小分子靶向藥物Gefitinib對腦轉移瘤可能有一定療效。

1.2 厄洛替尼(Erlotinib) Erlotinib的作用機制大致同Gefitinib，Katayama等〔12〕將7例原發(fā)腫瘤伴EGFR突變、原發(fā)病灶對Gefitinib初始反應良好，而后出現(xiàn)腦轉移的肺腺癌患者作為研究對象，對腫瘤反應、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和生存率等方面進行回顧性分析，結果顯示7例患者中3例評估為PR、3例SD、1例PD，從Erlotinib治療開始的整體生存時間為15～530 d(中位數(shù)為88 d)不等，因此，對于那些原發(fā)病灶對Gefitinib初始反應良好，而后出現(xiàn)腦轉移的肺腺癌患者，Erlotinib是似乎是不錯的治療選擇。嚴爽等〔13〕入組了83例接受Erlotinib治療的Ⅳ期(或復發(fā))NSCLC患者，選擇同期67例化療患者作為對照，中位隨訪11.4個月，結果Erlotinib組發(fā)生腦轉移的中位時間為7.6個月，明顯長于單純化療組的4.9個月，這證明了Erlotinib可降低晚期NSCLC患者腦轉移的風險，延長患者的生存時間。此外，大多數(shù)治療過程為在Gefitinib治療腦轉移失敗后，將治療方案更換為Erlotinib，但Choong等〔14〕曾報導非小細胞肺癌腦轉移患者對Erlotinib耐藥后，再次選擇標準的Gefitinib方案治療仍可取得不錯的療效。張秀萍等〔15〕入組了12例接受Erlotinib聯(lián)合全腦放療的NSCLC腦轉移患者，中位隨訪10個月，總有效率為100%，CR為66.7%、PR為25%，PFS為8個月，故Erlotinib聯(lián)合全腦放療的療效要明顯優(yōu)于單純放療和化療，但由于其樣本量小，缺乏隨機的對照研究，可能影響結果的意義。第一代EGFR-TKI藥物在NSCLC腦轉移的治療上已初顯成效，但由于其穿透血腦屏障的能力有限，最終會發(fā)生獲得性耐藥進而導致疾病復發(fā)或進展，為二線治療帶來了更大的挑戰(zhàn)。

2 第二代EGFR-TKI

2.1 阿法替尼(Afatinib) Afatinib是一種口服的、不可逆的第二代EGFR-TKI抑制劑，用于經(jīng)由FDA批準的試劑盒證實的腫瘤EGFR19號外顯子缺失或21號外顯子突變(L858R)的轉移性NSCLC患者的治療。研究中Schuler等〔16〕在NSCLC腦轉移患者的治療上，相比于傳統(tǒng)化療一線應用Afatinib可明顯提高患者的PFS ，其在ORR方面也有顯著的提高。ACUC的Hoffknecht等〔17〕報道，那些至少經(jīng)過一療程化療或一種EGFR-TKI治療后取得進展的患者再選擇Afatinib 治療，其顱內(nèi)緩解率可達35%(11/31)。如果直接將Afatinib 用于一線治療，而不是在化療或一代EGFR-TKI耐藥后，根據(jù)Lee等〔18～20〕的報道其顱內(nèi)緩解率可能更高。 Li等〔21〕報道了3例有或無神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的非小細胞肺癌腦轉移患者在接受Afatinib作為一線治療后均取得了不錯的緩解率，這都很好地體現(xiàn)了Afatinib在一線或二線上治療NSCLC腦轉移的優(yōu)越性。Afatinib為晚期NSCLC患者提供了更有效的治療選擇，同時根據(jù)西妥昔單抗聯(lián)合Afatinib進行臨床研究的初步數(shù)據(jù)來看，其對晚期獲得性耐藥的NSCLC患者的療效是值得期待的。

2.2 第三代EGFR-TKI

2.2.1 AZD9291(Osimertinib) 大部分晚期EGFR突變的NSCLC患者使用第一代或第二代EGFR-TKIs,在 1～2年后會現(xiàn)疾病進展,產(chǎn)生獲得性耐藥，出現(xiàn)EGFR T790M突變是最常見的耐藥機制〔22〕。AZD9291為突變選擇性不可逆EGFR抑制劑，在腫瘤實驗模型中顯示出對EGFR-TKI敏感型及T790M耐藥突變有效，對野生型EGFR有弱選擇性。Ballard等〔23〕在2015WCLC上分享了關于AZD9291對EGFR突變的NSCLC腦轉移患者的臨床前研究，結果表明AZD9291在小鼠腦組織中的濃度大約高于血漿濃度的2倍，即便其代謝物AZ5104并未表現(xiàn)出相似于母體的暴露水平。相比于其他EGFR-TKI，AZD9291表現(xiàn)出較高的腦組織暴露水平,在臨床相關劑量方面，AZD9291分配到小鼠腦組織中的劑量約高于吉非替尼的10倍。Janne團隊領導的開放、多中心I期臨床試驗也表明了對于EGFR T790M+的NSCLC患者，不同劑量組AZD9291對于腦轉移患者均表現(xiàn)出有效性，其主要的不良反應事件為腹瀉和皮疹，多為1級〔24〕。AZD9291能對顱內(nèi)病灶起到良好的疾病控制,帶來持續(xù)的臨床獲益,連續(xù)兩年的報道都提示AZD9291具有較好的安全性和耐受性，除了可以用于克服TKI耐藥以外，其一線治療EGFR突變陽性的晚期NSCLC效果顯著，具有廣闊的治療前景。

2.2.2 CO-1686(Rociletinib) CO-1686是一種新型的、口服的、不可逆轉的第三代EGFR-TKI，靶向結合于敏感型EGFR基因突變以及T790M突變，該藥物設計避免結合野生型EGFR傳導通路。2015年WCLC上Camidge等〔25〕提供了關于CO-1686治療亞組中具有中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病史的NSCLC患者的初步數(shù)據(jù)，共有401例患者接受CO-1686(500，625和750 mg，2次/d)治療，包括170例(42%)伴腦轉移的患者，RECIST研究分析得出腦轉移患者的ORR達41%，但關于CO-1686聯(lián)合局部放療的亞組無進展生存數(shù)據(jù)尚不成熟。安全性方面，發(fā)生率在15%以上的治療相關不良反應包括高血糖癥(40%)，這可能是將來該藥臨床使用中面臨的一個問題。CO-1686對 NSCLC腦轉移患者的療效仍在TIGER實驗中不斷探究，我們將繼續(xù)跟蹤最后的結果。雖然初步的臨床數(shù)據(jù)已經(jīng)體現(xiàn)了這兩種第三代EGFR-TKI優(yōu)勢，但仍存在一定的缺陷：①樣本例數(shù)太少,缺乏大樣本的研究；②尚需進一步評估第三代藥物的安全性和療效,從方法學上找到更敏感更高效及創(chuàng)傷小的方法，明確獲益人群也是下一步的研究方向。

2.2.3 AZD3759 AZD3759是一種針對L858R突變和19del作用的口服EGFR-TKI，專門設計用于穿透血腦屏障(BBB)從而達到治療NSCLC腦轉移的目的。Chen等〔26〕在2015年WCLC上匯報了關于預測新型EGFR抑制劑AZD3759的人體藥代動力學、有效劑量和BBB滲透率的預測性研究，其結論是AZD3759具有非常高的被動滲透率(29.5×10-6cm/s)，不是跨膜糖蛋白(Pgp)和乳腺癌耐藥蛋白(BCRP)的底物。 AZD3759在兔子、小鼠和猴子體內(nèi)的血漿分配系數(shù)(Kpuu)，brain和Kpuu，CSF> 0.5，具有很好的血腦屏障滲透性。在EGFR陽性的腦轉移動物模型中，AZD3759可明顯誘導腫瘤消退并顯著改善動物存活率。預測人類半衰期PK是13.3 h，平均Kpuu，CSF腦轉移患者是1.2，這表明AZD3759在人類中樞神經(jīng)系統(tǒng)良好的滲透性和并臨床前數(shù)據(jù)一致。到目前為止AZD3759的中樞神經(jīng)系統(tǒng)滲透的臨床前預測似乎是有效的，在臨床治療中也觀察到顱內(nèi)腫瘤縮小的一些初步證據(jù)。初步臨床結果：4例NSCLC腦轉移病人，3例50 mg/次，1例100 次/d，其中2例可評估病人中，1例腫瘤縮小，1例穩(wěn)定，他們的腦脊髓液中藥物濃度為7.7 nmol/L和6 nmol/L，約等于AZD3759的pEGFR IC50，沒有發(fā)現(xiàn)劑量限制副作用。

綜上所述,EGFR-TKIs可為NSCLC腦轉移患者提供新的治療手段，但如何為NSCLC患者制定更加合理化、個體化的治療策略，對于EGFR敏感突變的NSCLC腦轉移患者,一線治療是選擇第一代或第二代EGFR-TKIs還是直接選用第三代EGFR-TKIs,或是WBRT，都需進一步研究。

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〔2016-05-25修回〕

(編輯 郭 菁)

馬克威(1968-)，男，教授，碩士生導師，主要從事腫瘤細胞信號傳導通路的調(diào)控研究。

孫文宇(1991-)，女，碩士，主要從事腫瘤的靶向治療研究。

R73

A

1005-9202(2016)20-5213-03；

10.3969/j.issn.1005-9202.2016.20.132